ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ГРАНОЦИТ(R) 34

(GRANOCYTE(R) 34)

Загальна характеристика:

 міжнародна назва: ленограстім;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок або маса білогокольору;

склад: 1 флакон містить 33,6 млн міжнародних одиниць (МО) або

263 мкг ленограстіму;

допоміжні речовини: манітол, L-аргінін, L-фенілаланін, L-метіонін,

полісорбат 20, кислота хлористоводнева.

Розчинник препарату: вода для ін''єкцій - до 1 мл.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін''єкцій.

Фармакотерапевтична група. Колонієстимулюючі фактори. Код АТС L03A A10.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ленограстім належитьдо групи цитокінів – біологічно активних протеїнів, які регулюють ріст ідиференціацію клітин. Ленограстім – рекомбінантний глікопротеїд (rHuG - CSF),еквівалент людського гранулоцитарного колонієстимулюючого чинника, отриманого зкультури клітин CHU-2 людини. Ленограстім є високоочищеним рекомбінантнимпротеїном, що складається із 174 амінокислот і гліколізований в ділянці TR 133.Він належить до групи цитокінів, які чинять стимулюючий вплив наклітини-попередники лейкопоезу. Ленограстім викликає значне збільшеннякількості нейтрофілів у периферичній крові. Збільшення рівня нейтрофілів єдозозалежним у діапазоні доз ленограстіму від 1мкг/кг/добу до 10 мкг/кг/добу.Повторне введення препарату в рекомендованих дозах посилює цей ефект.Нейтрофіли, які утворюються під впливом ленограстіму, мають нормальніфагоцитуючі властивості і хемотаксис.

Використання препарату як самостійного засобу, так і після хіміотерапіїпризводить до мобілізації в периферичну кров аутологічних стовбуровихклітин-попередників (АСКП), які можуть бути зібрані і введені пацієнту післяхіміотерапії як замінюючий або доповнюючий пересадку кісткового мозку засіб.

РеінфузованіАСКП, одержані після мобілізації ленограстімом, відновлюють гемопоез іскорочують період приживлення трансплантанта порівняно з таким при аутологічнійтрансплантації кісткового мозку. Застосування препарату для лікуванняпацієнтів, яким проводиться трансплантація кісткового мозку або цитотоксичнахіміотерапія, призводить до значного зменшення тривалості нейтропенії іпов''язаних з нею ускладнень.

Фармакокінетика.Фармакокінетика ленограстіму – дозо - та часозалежна. При повторному введенні(внутрішньовенно або підшкірно) максимальна концентрація (у момент закінченнявнутрішньовенної інфузії або після підшкірного введення) у плазмі прямопропорційна введеній дозі. У рекомендованих дозах біодоступність препаратустановить 30%. Об''єм розподілу дорівнює приблизно 1 л/кг маси тіла. Періоднапіввиведення становить 3-4 години, а при досягненні рівноважної концентраціїв плазмі при повторних внутрішньовенних введеннях він скорочується до 1-1,5години. Із сечею виводиться лише незначна кількість препарату в незміненомувигляді (менше 1%); вважається, що в організмі ленограстім розкладається допептидів.

Показання для застосування. Граноцит^(R) 34 використовують:

– для зменшення нейтропенії і пов''язаних з нею ускладнень у хворих знемієлоїдними новоутвореннями, при трансплантації кісткового мозку;

– для зменшення тривалості нейтропенії і пов''язаних з нею ускладнень ухворих з немієлоїдними новоутвореннями, які лікуються за допомогоюрізноманітних цитотоксичних схем хіміотерапії, що спричинюють значне збільшеннячастоти фебрильної нейтропенії;

– для мобілізації в периферичну кров аутологічних стовбуровихклітин-попередників (АСКП).

Спосіб застосування та дози. З метою зменшення вираженої нейтропенії іпов''язаних з нею ускладнень у хворих (з немієлоїдними новоутвореннями), якілікуються за допомогою різноманітних цитотоксичних схем хіміотерапії,рекомендована доза Граноциту^(R) 34 становить 150 мкг (19,2 млн. МО)/м² поверхні тіла на добу, що еквівалентно 5 мкг (0,64 млн.МО)/кг/добу.

Граноцит^(R) 34 застосовується для хворих із поверхнею тілаплощею до 1,8 м².

Добова рекомендована доза Граноциту^(R) 34 для застосування вякості монотерапії з метою мобілізації АСКП становить 10 мкг (1,28 млн МО) накг маси тіла.

Дорослі

Після трансплантації кісткового мозку Граноцит^® 34 застосовуютьнаступного дня після процедури. Вводять його в дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м²/добупротягом 30 хвилин шляхом внутрішньовенної інфузії з фізіологічним розчином абоу вигляді підшкірної ін’єкції, щоденно, аж до досягнення стабільного показника нормальноїкількості нейтрофілів у периферичній крові. Тривалість безперервногозастосування препарату (у режимі 1 раз на добу, щоденно) не повиннаперевищувати 28 днів.

Приблизно на 14 день після трансплантації кісткового мозку у 50% хворихвідновлюється нормальний рівень нейтрофілів, або їхня кількість дозволяєприпинити подальше застосування препарату.

Після застосування стандартних протоколівцитотоксичної хіміотерапії Граноцит^®34повинен призначатися щоденно, починаючи з наступного після завершенняхіміотерапії дня, у дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м²/добу, підшкірно.Щоденне застосування пепарату Граноцит^®34 слід продовжувати аж додосягнення стабільного показника нормальної кількості нейтрофілів упериферичній крові.

У разі необхідності лікування можна продовжити до 28 днів.

Тимчасове збільшення кількості нейтрофілів можливе в перші 1-2 днілікування. Проте, припиняти терапію не слід, тому що при її продовженнімаксимальне падіння кількості нейтрофілів і подальше відновлення їхньоїчисельності настануть раніше.

При мобілізації АСКП після хіміотерапії Граноцит^®34 повинен призначатисящоденно, починаючи з наступного після завершення хіміотерапії дня, у дозі 150мкг (19,2 млн МО)/м²/добу, підшкірно. Щоденне застосування Граноцита^®34слід продовжувати аж до досягнення стабільного показника нормальної кількостінейтрофілів у периферичній крові, що дозволяє припинити лікування.

Лейкаферез слід проводити, коли після максимального падіння кількістьнейтрофілів знову зросте, або після визначення кількості СD34+ клітин задопомогою валідованого методу. Для пацієнтів, у яких не проводилась тривалахіміотерапія, часто достатньо одного сеансу лейкаферезу для досягненняприйнятного мінімуму, а саме: > 2,0х10⁶ cd34⁺- кл/ кг.

З метою мобілізації АСКП за допомогою Граноциту^® 34, препаратслід вводити щоденно, в рекомендованій дозі 10 мкг ( 1.28 млн МО) /кг/добушляхом підшкірної ін''єкції 1 раз на добу, протягом 4 - 6 днів. Лейкаферез слідпроводити між 5-м і 7-м днем від початку введення Граноциту^(R) 34.

Для пацієнтів, у яких не проводилась тривала хіміотерапія, частодостатньо одного сеансу лейкаферезу для досягнення прийнятного мінімуму, асаме: > 2,0х10⁶ cd34⁺- кл/ кг.

Для здорових донорів застосовують дозу 10 мкг/ кг/добу шляхомпідшкірної ін''єкції 1 раз на добу, протягом 5-6 днів, що дозволяє досягтимобілізації > 3,0х10⁶ cd34⁺- кл/ кг у 83% донорів приоднократному лейкаферезі і у 97% донорів – при двократному лейкаферезі.

Лікування Граноцитом^(R) 34 слід проводити лише в умовахгематологічного центру і/або за участю досвідченого онколога/гематолога.

Літні хворі.

До клінічних досліджень із застосуванням препарату Граноцит^(R)34 було залучено невелику кількість хворих похилого віку (до 70 років), протеспеціальні дослідження не проводилися. Тому спеціальних рекомендацій іздозування в цій віковій групі немає.

Діти.

У дітей, якимпроводилась трансплантація кісткового мозку, безпека і ефективністьзастосування Граноциту^(R) 34 доведені для пацієнтів старше 2 років.

Особливі вказівки щодо застосування, поводження тазнищення

Флакони Граноцита^(R) 34 призначені для одноразовоговикористання.

Приготування розчину для підшкірної ін’єкції:

В асептичних умовах додати до Граноциту^(R) 34 вміст ампули зрозчинником (вода для ін’єкцій).

Злегка струшувати доти, поки порошок повністю не розчиниться (приблизно5 секунд). Сильно не струшувати.

Набрати в шприц необхідну кількість розчину.

Негайно ввести шляхом підшкірної ін’єкції.

Приготування розчину для інфузії:

В асептичних умовах додати до Граноциту^(R) 34 вміст ампули зрозчинником (вода для ін’єкцій).

Злегка струшувати доти, поки порошок повністю не розчиниться (приблизно5 секунд). Сильно не струшувати.

Набрати в шприц необхідну кількість розчину.

Розвести цей розчин у 0,9% розчині хлориду натрію або 5% розчиніглюкози.

Негайно розпочати внутрішньовенне введення.

Розведення Граноцита^(R) 34 (33, 6 млн МО/флакон) доконцентрації < 0,32 млн МО/мл (2,5 мкг/мл) не рекомендується.

Вміст одного флакона Граноцита^(R) 34 (33,6 млн МЕ/флакон)слід розводити не більше, ніж у 100 мл.

Після розведення Граноцит^(R) 34 сумісний зі стандартнимикрапельницями для інфузій:

у 0,9% розчині натрію хлориду (полівінілхлоридний мішок або склянийфлакон);

у 5% розчині глюкози (скляний флакон).

Побічна дія. · При трансплантації кісткового мозку: зниженнясереднього рівня тромбоцитів, інфекція/запальний процес порожнини рота,підвищення температури тіла, діарея, висипання, біль у ділянці живота,блювання, алопеція, сепсис та інфекція.

· При нейтропенії, спричиненій проведенням хіміотерапії: алопеція,нудота, блювання, підвищення температури тіла, головний біль. Зазначенісимптоми були подібними до тих, що спостерігались у пацієнтів з онкопатологією,які приймали хіміотерапію.

У пацієнтів, які приймали Граноцит^® 34, було відміченонезначне збільшення таких симптомів, як біль у кістках і локальні реакції у ділянціін’єкції.

· При мобілізації АСКП: головний біль, біль у кістках, біль у спині,астенія, біль у животі, больовий синдром різної локалізації. Ризик виникненнябольового синдрому підвищувався у пацієнтів з високими рівнями лейкоцитів,особливо коли він становив ≥ 50 х 10⁹/л. Лейкоцитоз ≥ 50х 10⁹/л спостерігався у 24% донорів, а пов’язана з проведеннямаферезу тромбоцитопенія (тромбоцитів < 100 х 10⁹/л) – у 42%.

Спостерігалось транзиторне підвищення АсАТ і/або АлАТ, лужноїфосфатази.

· Інші небажані ефекти.

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції,включаючи поодинокі випадки анафілактичного шоку.

Порушення з боку легень: зрідка відмічались пневмонія, набряк легень,легеневі інфільтрати та фіброз; в деяких випадках – з розвитком дихальноїнедостатності та респіраторного дистрес-синдрому дорослих, який може бутифатальним.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже рідко –шкірний васкуліт.

Були відмічені поодинокі випадки синдрому Sweet (гострий фебрильнийнейтрофільний дерматоз), вузлової еритеми та гангренозної піодермії. Ці випадкибули переважно описані в пацієнтів з гематологічними злоякісниминовоутвореннями – станами, які, як відомо, пов’язані з нейтрофільнимдерматозом, але також у випадках нейтропенії, не пов’язаної зі злоякісниминовоутвореннями.

Були також відмічені виняткові випадки синдрому Лайєлла.

Лабораторні показники: випадки транзиторного підвищення рівня ЛДГвідмічались дуже часто. Звичайно під час лікування ленограстімом спостерігалисьвипадки підвищення АсАТ, АлАТ і/або лужної фосфатази. У більшості випадківфункціональні порушення з боку печінки проходили після відміни ленограстіму.

Селезінка: відмічено декілька випадків спленомегалії та поодиноківипадки розриву селезінки як у здорових донорів, так і у пацієнтів, якіотримували ленограстім.

Протипоказання. Граноцит^(R) 34 не слід використовувати:

- для лікування пацієнтів з підвищеною чутливістю до ленограстіму абодо будь-якого іншого компонента препарату;

- при мієлоїдних новоутвореннях, окрім гострої мієлоїдної лейкемії denovo; хворим молодше 55 роківз гострою мієлоїдною лейкемією de novo і/або з гострою мієлоїдною лейкемією denovo і нормальною цитогенетикою, тобто t (8;21), t (15;17) і inv (16);

- одночасно з проведенням цитотоксичної хіміотерапії (перше введенняГраноциту^(R) 34 дозволяється не раніше, ніж через 24 години післяостаннього введення протипухлинного засобу).

- Граноцит^(R) 34 не слід використовувати з метою інтенсифікаціїхіміотерапії, тобто не дозволяється збільшення доз протипухлинних засобів іскорочення періодів між їх введеннями відносно встановлених (рекомендованих)режимів.

Передозування. Ефект, що спричиняється передозуванням Граноциту^(R)34, не з’ясований.

Як правило, припинення лікування Граноцитом^(R) 34супроводжується 50% зниженням кількості циркулюючих нейтрофілів у перші 1-2 дніз подальшим (через 1-7 днів) відновленням до нормального рівня. Кількістьлейкоцитів близько 50х10⁹/л, спостерігали на 5 день лікування у 1 з3 хворих, що одержували високі дози Граноцита^(R) 34, наприклад, 40мкг/кг/доб (5,12 млн МЕ/кг/доба).

При введенні препарату пацієнтам у дозі до 40 мкг/кг/добу, окрім болю ум''язах і кістках, ніяких побічних токсичних ефектів не виникало. Терапія –симптоматична.

Особливостізастосування.

Завжди слід пам''ятати: застосування Граноциту^(R) 34 дозволяєзменшити явища лише мієлотоксичності, тоді як інші прояви токсичності, щоможуть спостерігатися внаслідок застосування хіміотерапії (анемія,тромбоцитопенія, кардіотоксичність та ін.), лишаються незмінними.

Ріст злоякісних клітин.

Ленограстім стимулює ріст мієлоїдних клітинin vitro, подібний ефект можна спостерігати in vitro і у випадку деякихнемієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність Граноциту^®34у хворих з мієолодиспластичним синдромом, вторинною гострою мієлоїдноюлейкемією або із хронічною мієлоїдною лейкемією не встановлена. При цихзахворюваннях слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Граноцит^®34.Особливу увагу слід приділяти вмінню розрізняти бластну трансформацію на тліхронічної мієлоїдної лейкемії від гострої мієлоїдної лейкемії.

У клінічних дослідженнях не буловстановлено, чи має Граноцит^® 34 вплив на прогресування синдромумієлодисплазії в гостру мієлоїдну лейкемію.

Слід дотримуватися особливої обережності призастосуванні Граноциту^® 34 у випадку прелейкемічного синдрому.

З огляду на те, що деякі неспецифічніпухлини можуть експресувати G-CSF-рецептор, рекомендується проводити моніторингхворих з метою виявлення можливого росту пухлини під час лікуваннягранулоцитарним колонієстимулюючим фактором.

Гіперлейкоцитоз.

У ході клінічних досліджень у жодного з 174хворих, що одержували 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МО/кг/добу) після трансплантаціїкісткового мозку, жодного разу не спостерігали число лейкоцитів, що перевищує50х10⁹/л. Число лейкоцитів >70х10⁹/л спостерігалосяменше, ніж у 5% хворих, що одержували хіміотерапію і проходили лікуванняГраноцитом^® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МЕ/кг/добу).

Через потенційний ризик, пов’язаний з важкимгіперлейкоцитозом, при лікуванні Граноцитом^® 34 слід систематичноконтролювати кількість лейкоцитів.

Якщо після очікуваного падіння до мінімальнонизького рівня, кількість лейкоцитів перевищить 50х10⁹/л,застосування Граноциту^® 34 слід негайно припинити.

Однак при використанні Граноциту^®34з метою мобілізації АСПК, показник, при якому слід припинити застосуванняпрепатату, становить 70х10⁹/л і більше.

Побічні ефекти з боку легень.

Зрідка, при призначенні ленограстімуспостерігали побічні реакції з боку легень (>0,01% і < 0,1%), у т.ч. йінтерстиціальну пневмонію.

Ймовірність таких ефектів може зростати ухворих з нещодавно діагностованою пневмонією або легеневим інфільтратом.

Поява ознак ураження легень, таких яккашель, висока температура і задишка при наявності радіологічних ознаклегеневої інфільтрації та порушенні легеневої функції можуть бути першимсимптомом респіраторного дистрес-синдрому.

Слід негайно припинити лікування Граноцитом^®34 і почати відповідну терапію.

Трансплантація кісткового мозку.

Особливу увагу слід приділяти регенераціїтромбоцитів, оскільки клінічні дослідження виявили зниження середнього числатромбоцитів у хворих, що одержували Граноцит^® 34, у порівнянні ізплацебо.

Вплив Граноциту^® 34 на частоту ітяжкість гострої та хронічної реакцій “трансплантат проти хозяїна” на організм(graft-versus-host disease) не досить з’ясований.

Ризик, пов’язаний зі збільшенням дозхіміотерапії.

Безпека та ефективність Граноциту^®34 при інтенсифікації хіміотерапії не з’ясована.

Препарат не повинен застосовуватися ні зметою скорочення перерв між циклами хіміотерапії, ні з метою підвищеннястандартних доз хіміотерапії. У дослідженні II фази по інтенсифікаціїхіміотерапії із застосуванням Граноциту^® 34 немієлоїдна токсичністьвиявилася обмежуючим фактором.

Застосування в ході стандартних протоколівцитотоксичної хіміотерапії.

Не рекомендується застосовувати Граноцит^®34 протягом 24 годин, що передують хіміотерапії, і в наступні після неї 24години (див. Взаємодія з іншими лікарськими препаратами).

Особливі попередження при мобілізації АСКП.

Вибір методу мобілізації.

Клінічні дослідження, проведені в межах однорідної популяції пацієнтів,показали, що мобілізація АСКП була ефективнішою за умови застосування Граноциту^(R)34 після хіміотерапії, ніж при застосуванні лише Граноциту^(R) 34.Проте вибір методу мобілізації слід обговорювати з урахуванням усієї метилікування і для кожного пацієнта індивідуально.

Попереднє застосування цитотоксичних препаратів і/аборадіотерапії.

У пацієнтів, яким проводилась тривала мієлосупресивна терапія і/аборадіотерапія, можливо, не буде досягнуто достатнього рівня мобілізації АСКП зприйнятним мінімумом клітин (> 2,0х10⁶ cd34⁺- кл/ кг)і адекватною гематологічною реконституцією. У лікувальному плані для пацієнтаслід заздалегідь визначити програму трансплантації АСКП і особливу увагуприділити кількості АСКП, мобілізованих перед проведенням високодозноїхіміотерапії. Якщо ця кількість є незначною, слід відмовитись від планованоїтрансплантаціїї АСКП і застосувати іншу форму лікування.

Визначеннякількості мобілізованих АСКП.

Особливу увагу слід звернути на метод підрахункумобілізованих АСКП, оскільки одержані в різних лабораторіях результатицитофлоуметричного аналізу кількості cd34⁺- клітин відрізняються.Рекомендований мінімум (> 2,0х10⁶ cd34⁺- кл/ кг)базується на опублікованому досвіді досягнення адекватної гематологічноїреконституції.

Мобілізація АСКП у здорових донорів.

Мобілізація АСКП, що не приноситьпрямої користі здоровим донорам, повинна проводитися у чіткій відповідності донаціонального законодавства, що стосується донорства кісткового мозку.

Ефективність ібезпека Граноциту^® 34 для донорів старше 60 років невстановлені, тому не рекомендується проводити мобілізацію АСКП у таких пацієнтів. Відповідно до національнихприписань та у зв’язку з відсутністю спеціальних досліджень, неповнолітні неповинні бути донорами.

Мобілізація АСКП може проводитися тільки удонорів, які відповідають клінічним і лабораторним критеріям відбору, у томучислі й гематологічним критеріям донорства кісткового мозку.

Гіперлейкоцитоз (число лейкоцитів не менш50х10⁹/л) спостерігався у 24% учасників клінічних досліджень.

Тромбоцитопенія, пов’язана з аферезом (числотромбоцитів ≥100х10⁹/л), спостерігалася у 42% учасниківклінічних досліджень; в окремих випадках, після лейкафереза реєструвалипоказники нижче 50х10⁹/л за відсутності клінічних симптомів. У всіхвипадках показники нормалізувалися.

Таким чином, мобілізація АСКП не повиннапроводитися у донорів з порушеннями гомеостазу або які одержуютьантикоагулянтну терапію. Якщо необхідне проведення більше одного лейкафереза,особливу увагу слід звернути на донорів, у яких ще до проведення афереза числотромбоцитів нижче 100х10⁹/л. Звичайно, не слід проводити аферез,якщо число тромбоцитів нижче 75х10⁹/л.

При відборі донорів слід враховуватидоступність вен та, в міру можливості, слід уникати центральної катереризації.

Дані по довготривалому спостереженню задонорами незначні.

У наступні 6 років спостережень післявідбору АСКП побічні ефекти не виникали. Проте, ріст клонів злоякіснихмієлоїдних клітин представляє потенційний ризик. У зв’язку з цим, у центрах поаферезу рекомендується проводити систематичну реєстрацію та виявлення всіхвипадків відбору АСКП.

Реципієнти алогенних стовбурних клітин,отриманих після мобілізації за допомогою Граноциту^® 34.

Пересадка стовбурних клітин може бути пов’язаназ ризиком хронічної реакції “трансплантат проти хозяїна” (graft-versus-hostdisease) на організм. Довготривалі спостереження відносно такої реакції дуженечисленні.

Інші попередження

Ефективність і безпека застосуванняГраноциту^® 34 у хворих з порушенням ниркової або печінкової функціїне встановлені.

У пацієнтів зі значно зниженим рівнем клітин-попередників мієлоїдногоряду (наприклад, унаслідок попередньої інтенсивної променевої терапії абохіміотерапії) реакція нейтрофілів є інколи зниженою і безпека використанняГраноциту^(R) 34 не встановлена.

Було відмічено кілька випадків спленомегалії та поодинокі випадкирозриву селезінки як у здорових донорів, так і у пацієнтів після застосуванняфакторів стимуляції колонії гранулоцитів (G-CSFs). Унаслідок цього слід уважноконтролювати розміри селезінки (наприклад, за допомогою клінічних методівдослідження та УЗД). Слід розглянути можливість діагнозу розриву селезінки,коли повідомляють про біль у лівій верхній частині живота або зовнішньоїчастини плеча.

Безпека застосування Граноциту^(R) 34 при лікуванні вагітнихне встановлена, тому слід зважувати і співвідносити можливий ризик для плоду іочікувану терапевтичну користь препарату для вагітної.

Жінкам, які годують груддю, призначення Граноциту^(R) 34 нерекомендовано, оскільки невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Безпека використання Граноциту^(R)34 при застосуванні протипухлинних засобів з кумулятивною або переважнотромбоцитарною токсичністю (наприклад, нітрозосечовина, мітоміцин) невстановлена. Введення Граноциту^(R) 34 може навіть посилититоксичність цих препаратів, особливо щодо тромбоцитарного паростка системикровотворення.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище +30°С. Незаморожувати.

Після приготування або розведення розчину зберігати при температурі від2°С до 8°С (у холодильнику).

Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності – 2 роки.

У розведеному стані препарат зберігає свою стабільність протягом 24годин при температурі від 2°С до 8°С (у холодильнику) у розчині з концентрацієюне менше 0,32 млн. МО/мл (2,5 мкг/мл).