ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕЛІТОР

(MELITOR®)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: агомелатин; N [ 2-(7-метокси-1-нафтил) етил]ацетамід;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: оранжево-жовті, продовгуватої форми таблетки,вкриті оболонкою, з голубим тисненням з однієї сторони;

 склад: 1 таблетка містить агомелатину25 мг;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, крохмалькукурудзяний, повідон, натрію крохмаль- гліколят тип А, кислота стеаринова,магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, заліза оксиджовтий (E 172), гліцерин, макрогол-6000, титану діоксид (E 171).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою. ">

Фармакотерапевтична група.

 Антидепресанти.

Код ATC N06AX22.

Фармакологiчнi властивості.

Мелітор (агомелатин)призначається для лікування депресивних епізодів та рекурентних депресивнихрозладів.

Фармакодинаміка.

Агомелатин – агоніст MT₁-та MT₂ рецепторів і антагоніст 5-HT_2c-рецепторів.

Агомелатин є антидепресантом,ефективність якого доведена у експериментальних дослідженнях на різнихвалідованих моделях депресії, а також на моделях з десинхронізацією циркаднихритмів та при моделюванні стресу або тривожності.

Дослідження, що вивчализв’язування агомелатину з рецепторами продемонстрували, що агомелатин невпливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з α-, таβ-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними,бензодіазепіновими рецепторами; це пояснює відсутність розвитку небажанихреакцій з боку шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи та порушеньсексуальної функції при застосуванні агомелатину порівняно з іншимиантидепресантами.

Агомелатин є антагоністом 5-HT_2c. Агомелатинблокує 5-HT_2c рецептори та завдяки цьому підвищується вивільнення допамінута норадреналіну специфічно у корі фронтальній долі головного мозку.

Експериментальні дослідження довели, що за рахунокстимуляції мелатонінових рецепторів агомелатин ресинхронізує циркадні ритми намоделях з наявністю синдрому відстроченої фази сну, процесів старіння тасліпоти. Агомелатин перешкоджає фрагментації сну, що спричинена стресом.Агомелатин зберігає структуру сну у здорових добровольців та нормалізує сон ухворих на депресію. У терапевтичних дозах агомелатин зберігає уважність і пам’ятьу здорових добровольців після прийому лікарського препарату.

Застосування агомелатину непризводить до звикання (за результатами досліджень за участю здоровихдобровольців при проведенні тестів з використанням візуально-аналогової шкалита анкети ARCI). При раптовому припиненні лікування агомелатином синдромувідміни не спостерігається (за результатами дослідження на пацієнтах здепресією за результатами анкети DESS.)

Агомелатин не впливає на масутіла (за результатами клінічних та доклінічних досліджень).

Ефективність і безпека агомелатину були доведені уклінічних дослідженнях за участю більше ніж 4 500 пацієнтів з наявністюдепресивних епизодів та рекурентних депресивних розладів. Терапевтичний ефект(покращення) відмічався вже через 2 тижні після початку лікування. У цихдослідженнях відмічався високий процент пацієнтів, які відповіли на лікування(49,1-61,5% в порівнянні з плацебо 34,3 -46,3%).

Докази ефективності агомелатину були також отриманіу пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами (перед лікуванням ступінь тяжкостідепресії відповідав за шкалою Гамільтона (HAM-D) ≥ 25), які представлялибільше двох третин всієї досліджуваної популяції. Ефективність агомелатину буладоведена у дослідженнях з активним контролем.

Агомелатин довів свою ефективність також удепресивних пацієнтів з наявністю високого початкового ступеня тривоги та упацієнтів з симптомами тривоги, які притаманні депресивним пацієнтам.

 Клінічні порівняльні дослідження довели, що агомелатин невикликає порушень сексуальної функції.

У хворих на депресію, після першого тижня лікуванняагомелатин значно поліпшував процес засинання та якість сну, без наявностіденного стану сонливості (за результатами анкети оцінки якості сну LEEDS).

Фармакокінетика.

Всмоктування і біодоступність. Агомелатин швидко йдобре всмоктується (≥ 80%) після перорального застосування. Максимальнаконцентрація в плазмі крові досягається протягом 1–2 год після прийомуагомелатину.

Абсолютна біодоступність - близько 3%; її величинаваріює у зв’язку з ефектом первинного проходження через печінку, а також узв’язку з індивідуальними особливостями активності ферменту CYP 1A2.

 Приймання їжі (при збалансованому харчуванніабо дієті з підвищеним вмістом жирів) не впливає на величину біодоступності абошвидкість всмоктування агомелатину.

Розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазмикрові становить 95% незалежно від концентрації активної речовини, цей показникне змінюється з віком і навіть у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Біотрансформація. Після застосування агомелатиншвидко окислюється, переважно печінковими ферментами CYP 1A2 (90%) та CYP 2C9(10%).

Основні метаболіти (у вигляді гідроксильованого ідеметильованого агомелатину) є неактивними і швидко кон’югуються і виводятьсяіз сечею.

Виведення. Агомелатин характеризується швидкимвиведенням з організму. Період напіввиведення становить у середньому 1–2 год.Кліренс високий (близько 1 100 мл/хв) і переважно пов’язаний з виведеннямметаболітів. Виводиться переважно із сечею (80%) у вигляді метаболітів.Кількість виведеної із сечею активної речовини в незміненому вигляді єнезначною.

Фармакокінетика в осіб літнього віку. Параметрифармакокінетики не змінюються залежно від віку.

Фармакокінетика в осіб груп підвищеного ризику. Фармакокінетикаагомелатину не змінюється у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.Отже, немає необхідності в корекції дози.

У пацієнтів з хронічним порушенням функції печінкилегкого і помірного ступеня тяжкості концентрація агомелатину (при застосуванніу дозі 25 мг) у плазмі крові дещо підвищується, але це не призводить дорозвитку непередбачених побічних явищ.

Показання для застосування.

Лікування депресивних епізодівта рекурентних депресивних розладів.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Застосовувати незалежно від приймання їжі або підчас їди.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Рекомендована доза становить длядорослих 25 мг (1 таблетка препарату Мелітор) одноразово, ввечері. Через дватижні за необхідності подальшого покращення клінічного стану дозу можназбільшити до 50 мг (2 таблетки препарату Мелітор) одноразово, ввечері.

Згідно з рекомендаціями ВОЗ слідпродовжувати лікування не менше 6 місяців після закінчення депресивного епізодуабо рекурентного депресивного розладу (нормалізації стану).

При раптовому припиненнілікування агомелатином синдрому відміни не спостерігається.

Побічна дія.

У ході клінічних досліджень агомелатину, у яких буловключено більш ніж 4 600 пацієнтів, 2600 пацієнтів з депресивними епізодами аборекурентними депресивними розладами приймали агомелатин у дозі 25/50 мг.

У короткочасних плацебо-контрольованих дослідженняхзагальна частота випадків побічних явищ при застосуванні агомелатину у дозі25/50 мг не відрізнялась від такої при прийомі плацебо. Побічні явища звичайнобули слабко або помірно виражені і відзначалися під час перших двох тижнівлікування. Найбільш частими побічними явищами були нудота та запаморочення.Частота виникнення головного білю була однаковою у пацієнтів, які лікувалисяагомелатином та плацебо. Зазначені побічні явища звичайно носили тимчасовийхарактер і, як правило, не вимагали припинення лікування.

Побічні реакції, якими вважалипобічні явища, у відношенні яких був принаймні можливий зв’язок з терапієюагомелатином в дозах 25 або 50 мг при проведенні короткочаснихплацебо-контрольованих клінічних досліджень, перераховано нижче, звикористанням наступного правила (частота випадків у порівнянні із плацебо):дуже часті (>1/10); часті (>1/100 та <1/10); нечасті (>1/1000 та<1/100); рідкі (>1/10 000 та <1/1000); дуже рідкі (<1/10 000).

Розлади з боку нервової системи-

Часто: запаморочення (5,4% впорівнянні с плацебо 3,1%).

Нечасто: парестезія (0,9% впорівнянні с плацебо 0,1%).

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота (7,7% в порівнянніс плацебо 7,1%), сухість у роті (3,3% в порівнянні с плацебо 3,0%), діарея(2,9% в порівнянні с плацебо 2,2%), біль в епігастральній області (2,3% впорівнянні с плацебо 1,3%).

Розлади з боку шкіри йпідшкірних тканин

Часто: свербіж (1,0% впорівнянні с плацебо 0,5%).

Нечасто: дерматит (0,5% впорівнянні с плацебо 0,4%), екзема (0,2% в порівнянні с плацебо 0,1%),еритематозний висип (0,2% в порівнянні с плацебо 0,0%).

Порушення із боку органу зору

Нечасто: затуманення зору (0,6%в порівнянні с плацебо 0,0%)

Протягом тривалого періоду (6міс) проведення подвійного сліпого дослідження, при терапії агомелатином удозах 25 або 50 мг загальна частота розвитку нових випадків побічних явищ невідрізнялася від такої при прийомі плацебо. Під час тривалої терапії невідзначалося розвитку будь-яких нових випадків побічних явищ.

Були відсутні будь-якірозходження між групами в характері й частоті побічних явищ залежно від статі йвіку.

Показники лабораторнихдосліджень

Відзначалося кілька випадківоборотного підвищення значень аспартатамінотрансферази (у 3 рази вище верхньоїграниці нормальних значень) — у 0,5% пацієнтів, яких лікували агомелатином удозах 25 або 50 мг (у порівнянні з 0,2% при прийомі плацебо). В більшостівипадків ці значення самостійно поверталися до нормального рівня, без змінисхеми лікування.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або добудь-якої допоміжної речовини препарату.

Тяжке порушення функції печінки.

Передозування.

Про випадки передозування неповідомлялося.

У клінічних дослідженнях за участі здоровихдобровольців було доведено, що агомелатин при пероральному прийомі добрепереносився в дозах до 800 мг на добу.

Протягом клінічних досліджень препарату було кількаповідомлень про застосування агомелатину до 300 мг у монотерапії або вкомбінації з іншими психотропними засобами у дозі до 375 мг. У зазначенихвипадках не було відмічено будь-яких ознак або симптомів передозування.

Відсутні будь-які специфічні антидоти агомелатину. Уразі передозування (прийом великої кількості препарату) рекомендовано занеобхідності медичне спостереження за станом пацієнта в умовах спеціалізованоговідділення. Симптоматична терапія.

Особливості застосування.

Хворі на депресію повинні перебувати під наглядомлікаря, особливо на початку лікування.

Манія/гіпоманія. Як і інші антидепресанти,агомелатин слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів з наявністюв анамнезі манії або гіпоманії. У разі виникнення у пацієнта маніакальнихсимптомів необхідно відмінити застосування агомелатину.

Суіцидальні спроби. Відсутній зв’язок міжзастосуванням агомелатину і підвищеним ризиком суїциду. Ризик суїцидухарактерний для депресивних станів, і він може зберігатися до досягненняклінічно значущої ремісії.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Нерекомендується призначати агомелатин дітям і підліткам (до 18 років) у зв’язкуз відсутністю даних щодо застосування препарату у даній групі пацієнтів.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннямифункції печінки легкого та помірного ступеня рекомендовано призначати препарату дозі 25 мг (1 таблетка на добу) у зв’язку з відсутністю даних щодозастосування препарату у дозі 50 мг на добу у даній групі пацієнтів.

Непереносимість лактози. До складу препарату входитьлактоза, тому препарат не рекомендовано призначати пацієнтам з уродженоюнепереносимістю галактози, недостатністю лактази або з мальабсорбцієюглюкози-галактози.

Тютюнопаління підвищує активність ферменту CYP1A2 іспричиняє незначне зниження концентрації агомелатину, але ці коливання не єклінічно значущими та не виходять за межі можливих фармакокінетичних коливань.Тому немає необхідності коригувати дозу для курців.

Алкоголь. Як іщодо інших антидепресантів, не рекомендується одночасне застосуванняагомелатину і вживання алкоголю.

Вагітність. З обережністю слід призначати в періодвагітності (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних і цільовихдосліджень на зазначеній групі пацієнтів).

Дані обмеженого досвіду застосування агомелатину вперіод вагітності вказують на відсутність побічних ефектів агомелатину наперебіг вагітності або на здоров’я плода/новонародженої дитини. Дотепервідсутні будь-які інші відповідні епідеміологічні дані. В експериментах натваринах не встановлено прямих або непрямих шкідливих ефектів відносновагітності, розвитку ембріона/плода, впливу на період пологів або постнатальнийрозвиток.

Лактація. За необхідності проведення терапіїагомелатином необхідно припинити годування груддю.

Експериментальні дослідження довели, що агомелатинабо його метаболіти проникають у грудне молоко. Не встановлений впливагомелатину на дитину при годуванні груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати зрізними механізмами. Клінічні дослідження з фармакодинаміки продемонстрували,що терапія агомелатином не порушує когнітивних або психомоторних функцій уздорових добровольців. Однак, як і при застосуванні інших психоактивнихлікарських засобів, пацієнтів необхідно попередити про дотримання обережностіпри керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Лікарські засоби, які взаємодіють з ферментамисистеми цитохрому P450 1A2 (CYP1A2) та CYP2C9/19, можуть знижувати абопідвищувати біодоступність агомелатину, тому що агомелатин метаболізуєтьсяпереважно вищезазначеними ферментами.

 Флувоксамін є високоактивним інгібіторомCYP1A2 і 2C9, тому значно гальмує метаболізм агомелатину.

 Одночасне застосування агомелатину нерекомендовано з ціпрофлоксацином та флувоксаміном.

Одночасне застосування нижчезазначених препаратів непотребує корекції дози агомелатину

- Пароксетин не впливає на фармакокінетикуагомелатину.

- Флуконазол не впливає на фармакокінетикуагомелатину.

- Естрогени є інгібіторами CYP1A2 помірної дії.Естрогени дещо підвищують концентрацію агомелатину у плазмі крові, але ціколивання не є клінічно значущими та не виходять за межі можливихфармакокінетичних коливань.

Можливість впливу агомелатину на дію іншихлікарських препаратів. Агомелатин не активує і не інгібує ізоферменти системиCYP 450. Тому агомелатин не впливає на концентрацію лікарських засобів, якіметаболізуються CYP 450.

Агомелатин не впливав у дослідженні на здоровихдобровольцях на фармакокінетику теофіліну, субстрату для ферменту CYP1A2.

Лікарські засоби з високим ступенем зв’язування збілками плазми крові. Агомелатин не впливає на концентрацію в крові вільноїфракції речовин з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові йнавпаки.

Бензодіазепіни. Відсутні будь-які фармакокінетичніабо фармакодинамічні взаємодії між агомелатином і лоразепамом.

Препарати літію. Відсутні будь-які фармакокінетичніабо фармакодинамічні взаємодії між агомелатіном і препаратами літію.

Електросудомна терапія (ЕСТ) – лікуванняелекторошоком. Відсутній досвідзастосування агомелатину одночасно з ЕСТ. В експериментах на тваринахвстановлено, що агомелатин не здатний спричинювати судомні напади. Томумалоймовірно, що одночасне застосування ЕСТ і агомелатину може призвести добудь-якого клінічно значущого ускладнення.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному длядітей місці при температурі 18-25°C.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат післязакінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.