Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного введения	1 мл
динатрия фолинат	54,65 мг
(эквивалентно кислоте фолиниевой безводной 50 мг)
вспомогательные вещества: натрия гидроксид; кислота хлористоводородная; вода для инъекций

во флаконах бесцветного стекла по 100 мг/2 мл, 200 мг/4 мл, 300 мг/6 мл, 350 мг/7 мл, 400 мг/8 мл, 500 мг/10 мл или 900 мг/18 мл, заполненных азотом, укупоренных пробкой из бромобутиловой резины, с алюминиевой обкаткой и пластиковой защитной крышкой; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачная, от светло-желтого до желтого или зеленовато-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - B_c-витаминоподобное.

Фармакокинетика

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны.
Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При в/в введении D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты C_max фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 мин.
Активный изомер — L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота — быстро превращается в печени в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении.
Неактивный изомер — D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота — выделяется почками в неизмененном виде. Активный изомер — L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота — частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Фармакодинамика

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в т.ч. синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота ЛС, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.
Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10-метилентетрагидрофолата.
Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

Показания

интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Противопоказания

повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂);
беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
алкоголизм;
эпилепсия;
хроническая почечная недостаточность;
детский возраст (до 2 лет — безопасность и эффективность для детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные реакции при применении динатрия фолината редки. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспептические расстройства.

Взаимодействие

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.
Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.
Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.
Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Передозировка

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.

Способ применения и дозы

В/в струйно или в виде инфузии.
Не вводить интратекально.
При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.
Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат.
При в/в инфузиях высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12–15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 ч после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (MTX) в плазме крови (см. табл. 1 в качестве примера).
Таблица 1

Уровни МТХ в сыворотке крови через 24–30 ч после начала введения МТХ	Доза динатрия фолината (мг/м2 поверхности тела) и интервалы введения препарата (в часах)	Продолжительность лечения
От 1,0·10-8 моль/л до 1,5·10-6 моль/л	от 10 до 15 мг/м2 каждые 6 ч	48 ч
От 1,5·10-6 моль/л до 5,0·10-6 моль/л	30 мг/м2 каждые 6 ч	До уровня МТХ в сыворотке <5·10-8 моль/л
>5,0·10-6 моль/л	от 60 до 100 мг/м2 каждые 6 ч	До уровня МТХ в сыворотке <5·10-8 моль/л

Для профилактики развития хронической почечной недостаточности проводят гидратацию (3 л/сут) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.
У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, т.к. выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно.
При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:
- в дозе 500 мг/м² в/в капельно в течение 1–2 ч в сочетании с в/в струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей в/в 24-часовой инфузией фторурацила в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 нед с интервалом между повторными курсами — 2 нед;
- в дозе 200 мг/м² в/в медленно (не менее 3 мин) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4–5 нед между повторными курсами;
- в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4–5 нед между повторными курсами.
Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей.
Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Особые указания

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами — антагонистами фолиевой кислоты (например метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.
Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин.
В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.
При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением НПВС или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгировано.
Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.
У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости — корректировать их дозы.
Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Срок годности

2 года

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).