ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ЗЕЛДОКС®
(ZELDOX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ziprasidone; 5-[2-[4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]етил]-6-хлоро-1,3-дихлоро-2Н-індол-2-он,метаносульфонат,тригідрат;
основні фізико-хімічні властивості: майже білий порошок у твердих желатиновихкапсулах: №4 блакитного кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 40” для 40 мг; №3білого кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 60” для 60 мг; №2 блакитного табілого кольорів з позначками “Pfizer” і “ZDX 80” для 80 мг;
склад: 1 капсула містить зипразидону гідрохлориду моногідрату у дозі, якаеквівалентна 40 мг, 60 мг або 80 мг зипразидону;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзянийпрежелатинізований, магнію стеарат; оболонка желатинова тверда.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичний засіб. Код АТС N05AХ.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Зелдокс® маєвелику спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D2) тасуттєво більшу спорідненість із серотоніновими рецепторами типу 2А(5НТ2А).Зелдокс® також взаємодіє із серотоніновими 5НТ2С–, 5НТ1D–та 5НТ1A–рецепторами, причому його спорідненість з цими рецепторамитака ж сама або перевищує спорідненість із дофаміновими D2-рецепторами.Зелдокс® має помірну спорідненість з нейрональними системамитранспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість згістаміновими Н1-рецепторами та альфа1-адренорецепторами.Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися сонливістю та ортостатичноюгіпотензією. Зелдокс® виявляв незначну спорідненість ізмускариновими М1-холінорецепторами. Антагонізм між цими рецепторамиможе виявлятися порушеннями пам’яті.
Зелдокс® виявляє властивості антагоніста відносносеротонінових 2А(5НТ2А)– та дофамінових 2(D2)–рецепторів.Зелдокс® також є потужним антагоністом 5НТ2С– та 5НТ1D–рецепторівй потужним агоністом 5НТ1А-рецепторів та інгібітором зворотногонейронального захоплення норадреналіну та серотоніну. Здатність пригнічуватизворотнє нейрональне захоплення норадреналіну та серотоніну може пояснюватиантидепресантну активність Зелдоксу®. Крім того, агонізм з 5НТ1А–рецепторами може пояснювати анксіолітичний ефект. Потужний антагонізм з 5НТ2С-рецепторамиможе пояснювати антипсихотичну активність Зелдоксу®.
Через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігаєтьсяблокада більш ніж 80% серотонінових рецепторів типу 2А та більш ніж50% дофамінових рецепторів типу D2, за даними позитронно-емісійноїтомографії (ПЕТ).
Фармакокінетика. При багаторазовому пероральному прийоміЗелдоксу® разом із їжею пік сироваткової концентрації, як правило,спостерігається між 6-ю та 8-ю годиною після його прийому. Зелдокс®демонструє лінійну кінетику в межах терапевтичних доз від 40 до 80 мг у
суб’єктів, які приймали їжу. Після прийому їжі абсолютна біодоступністьдози 20 мг становить 60%. Абсорбція Зелдоксу® знижується на 50% прийого прийомі натщесерце.
Прийом Зелдоксу® двічі на день забезпечує досягненнястійкого рівня починаючи вже з третього дня.
Величина середнього часу напіввиведення Зелдоксу® становить6,6 години. Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми (>99%), і цей ефектне залежить від концентрації.
Зелдокс® майже повністю метаболізується після прийомувнутрішньо, лише незначна кількість виводиться із сечею (<1%) або фекаліями(<4%) у незміненому стані. Зелдокс® первинно метаболізуєтьсятрьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів:бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидонусульфоксиду та S-метилдигідрозипразидону. Приблизно 20% дози виводиться ізсечею та приблизно 66% - з фекаліями. Незмінений Зелдокс® становитьприблизно 44% загального вмісту зипразидонозалежних сполук у сироватці.Дослідження in vivo свідчать, що утворення S-метилдигідрозипразидону єпровідним шляхом метаболізму Зелдоксу®.
S-метилдигідрозипразидон в основному виділяється шляхом екскреції з жовчюта фекаліями, а CYP3A4 є каталізатором метаболізму незначною мірою. Сульфоксидвиділяється шляхом ниркової екскреції і через вторинні шляхи метаболізму, якікаталізуються CYP3A4.
Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниціфармакокінетичних параметрів між особами, що палять і не палять.
Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостейфармакокінетики Зелдоксу®.
При пероральному прийомі Зелдоксу® не помічено різниці уфармакокінетиці препарату у хворих з помірним і тяжким порушенням функціїнирок. Дотепер невідомо, чи збільшується сироваткова концентрація метаболітів утаких пацієнтів.
При легких і середніх формах печінкової недостатності (шкалаЧайлд-П’юджа А або В) внаслідок цирозу сироваткові концентрації після пероральногоприйому підвищувалися на 30%, а термін напіввиведення був на 2 години довший,ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки.
Показання для застосування. Лікування та запобігання рецидивам шизофренії.
Спосіб застосування та дози. Для перорального прийому.
Дорослі
Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих станів становить 40мг двічі на добу, під час їди. Добова доза може відповідно коригуватися,враховуючи індивідуальні клінічні особливості, до 80 мг двічі на добу. Якщонеобхідно, максимально рекомендовану дозу можна призначати не раніше 3-го днялікування. Для підтримуючої терапії необхідно застосовувати мінімальнуефективну дозу; в багатьох випадках доза 20 мг двічі на добу є достатньою.
Люди похилого та старечого віку
Для літніх людей (старше 65 років) будь-яка корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції нирок
При порушенні функції нирок будь-яка корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції печінки
Для лікування хворих з недостатньою функцією печінки легкого тасереднього ступеня слід застосовувати менші дози. У хворих з недостатньоюфункцією печінки тяжкого ступеня досвід застосування Зелдоксу®недостатній, тому пацієнтам цієї групи препарат слід призначати з обережністю.
Побічна дія.Побічні прояви, що спостерігалися під час лікування Зелдоксом® іспостерігалися більше, ніж в 1% випадків: організм у цілому: астенія (1,3%),головний біль (2,6%); травний тракт: запор (2,1%), сухість у роті (2,1%),диспепсія (1,0%), салівація (1,0%), нудота (2,7%), блювання (1,9%); нервовасистема: ажітація (1,3%), акатизія (6,4%), запаморочення (3,7%), дистонія(3,3%), екстрапірамідні розлади (3,8%), гіпертонія (1,9%), інсомнія (1,6%),сонливість (10,1%), тремор (1,0%); органи чуття: порушення зору (1,3%).
Епілептичні напади відмічалися рідко, менше ніж в 1% пацієнтів, якіприймали Зелдокс®.
Випадки збільшення ваги тіла як побічного ефекту протягом короткочасних(4 і 6 тижнів) дозофіксованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень булинечастими і однаковими в основній і плацебоконтрольованій групах (0,4% в обохгрупах). Було відмічено невелике збільшення середньої ваги на 0,5 кг упацієнтів, які приймали Зелдокс®. Під час річногоплацебоконтрольованого дослідження середня втрата ваги на 1 – 3 кг спостерігаласьу пацієнтів, які приймали Зелдокс®, у порівнянні із середнімзменшенням ваги на 3 кг у плацебоконтрольній групі.
Протягом хронічного прийому Зелдоксу® спостерігалисятранзиторні збільшення рівня пролактину.
Протягом 52-тижневого плацебоконтрольованого дослідження частотаприпинення лікування, спричинена появою побічних ефектів, була однаковою восновній і контрольній групах.
У постмаркетинговий період були відмічені такі побічні прояви:серцево-судинні – постуральна гіпотензія, тахікардія; психіатричні – інсомнія;шкірні – висипання.
Протипоказання. Зелдокс® протипоказаний пацієнтам зпідвищеною чутливістю до зипразидону або будь-якого з наповнювачів; подовженнямінтервалу Q-T і уродженим довгим інтервалом Q-T включно; хворим на гострийінфаркт міокарда; з декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, щолікуються антиаритмічними засобами ІА та ІІІ класів.
Передозування. Дані щодо передозування Зелдоксу®обмежені. При достовірному факті застосування 3 240 мг препарату пероральноєдиними зареєстрованими симптомами були седативний ефект, ковтання слів привимові та транзиторна гіпертензія (200/95 мм рт.ст.). Максимальне подовженняінтервалу Q-T досягло 0,478 с протягом 6 годин після прийому препарату. Не буловідмічено значущих змін серцевого ритму та функції серця.
Специфічного антидоту Зелдоксу® не існує. У випадкахпередозування Зелдоксу® слід забезпечити доступ свіжого повітря таадекватну вентиляцію і оксигенацію. Рекомендується промивання шлунка (післяінтубації у непритомних пацієнтів) і призначення активованого вугілля одночасноз проносними засобами. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом абодистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспіраціїпід час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинноїсистеми, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг з метоювиявлення можливих аритмій. Враховуючи широке зв’язування Зелдоксу®з протеїнами плазми, малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним припередозуванні. Ретельний контроль стану хворого повинен тривати до ліквідаціїпроявів передозування.
Особливості застосування.
Інтервал Q-T
Зелдокс® викликає незначне або помірне подовження інтервалуQ-T.
Прийом деяких медикаментів, що здатні подовжувати інтервал Q-T, включноз антиаритмічними засобами класу ІА та ІІІ, зрідка може супроводжуватисявипадками тріпотіння-мерехтіння передсердь і небезпечної для життя аритмії.Тому Зелдокс® слід з обережністю призначати пацієнтам, які маютьфактори ризику, такі як брадикардія, порушення електролітного балансу,одночасний прийом інших препаратів, що подовжують інтервал Q-T (при цьомузбільшується ймовірність виникнення названих аритмій).
У випадках, коли відомості про виникнення аритмій є в анамнезі чипрояви аритмії виникають під час лікування Зелдоксом®, слід виконатиретельне дослідження стану та функції серця. Якщо інтервал Q-T перевищує 0,5 с,рекомендовано припинити лікування.
Діти та підлітки
Безпека та ефективність Зелдоксу® при лікуванні дітей тапідлітків не досліджувалися.
Злоякісний нейролептичний синдром
У премаркетингових клінічних дослідженнях не зареєстровано випадківрозвитку злоякісного нейролептичного синдрому у хворих, які приймали Зелдокс®.Зазначений синдром є рідкісним, але потенційно фатальним наслідком застосуванняантипсихотичних засобів. Клінічними проявами цього синдрому є гіперпірексія,ригідність м’язів, погіршання ментального статусу та прояви автономноїнестабільності (нерівномірний пульс і кров’яний тиск, тахікардія, пітливість ісерцева дисритмія). Додатково може виникати збільшення рівнякреатинінфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміолізис) і гостра ниркованедостатність. При виникненні проявів злоякісного нейролептичного синдрому абопри появі гіпертермії неясного генезу без інших проявів синдрому необхідно негайноприпинити застосування всіх антипсихотичних засобів, включаючи Зелдокс®.
Пізня дискінезія
Як і решта антипсихотичних засобів, Зелдокс® потенційно можебути причиною розвитку пізньої дискінезії та інших пізніх екстрапіраміднихсиндромів при тривалому прийомі. При появі ознак і симптомів пізньої дискінезіїнеобхідно зменшити дозу Зелдоксу® або припинити лікування.
Судоми
Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, при лікуванніхворих із судомами в анамнезі необхідно бути обережними.
Порушення функції печінки
Дані щодо застосування Зелдоксу® хворими з тяжкою печінковоюнедостатністю відсутні, тому у цій групі Зелдокс® повинензастосовуватися з обережністю.
Застосування під час вагітності
Досліджень у вагітних не проводили. Жінкам дітородного віку при прийоміЗелдоксу® слід застосовувати відповідний метод контрацепції.Оскільки дані щодо ефектів Зелдоксу® у людини обмежені, йогозастосування під час вагітності не рекомендовано, якщо тільки очікуваний ефектвід його застосування не перевищує потенційний ризик для плода.
Застосування під час лактації
Невідомо, чи виділяється Зелдокс® із грудним молоком. Слідвідмовитися від годування груддю під час застосування Зелдоксу®.
Вплив на керування автомобілем і роботу з технікою
Як і решта психоактивних препаратів, Зелдокс® можеспричинювати сонливість і впливати на здатність керувати автомобілем іпрацювати з механізмами. Хворих, які можуть керувати автомобілем або працюватиз механізмами, слід попереджати про відповідну обережність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія з антиаритмічними засобами ІА таІІІ класів та іншими засобами, що подовжують інтервал Q-T, описана в розділі“Особливості застосування. Інтервал Q-T”.
Вплив зипразидону на інші засоби
Клінічно значущі прояви взаємодій зипразидону та медикаментів,метаболізм яких здійснюється за участі ізоферментів CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19,CYP2D6 та CYP3A4, є малоймовірними.
Декстрометорфан
Препарат не змінює метаболізму декстрометорфану до його основногометаболіту декстрофану, який здійснюється за допомогою CYP2D6.
Оральні контрацептиви. Застосування Зелдоксу® не спричиняєсуттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілестрадіолу, субстрату CYP3A4)або компонентів прогестерону.
Літій
Спільне застосування зипразидону з літієм не впливає на фармакокінетикуостаннього.
Нейротропні засоби/алкоголь
Враховуючи те, що основним місцем дії Зелдоксу® є центральнанервова система, треба бути обережним при його використанні разом з іншиминейротропними засобами, що діють на допамінергічну та серотонінергічну системи,та з алкоголем.
Зв’язування з протеїнами
Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми. При вивченні in vitro буловстановлено, що зв’язування зипразидону з протеїнами плазми не змінювалося підвпливом варфарину чи пропранололу (медикаменти, що мають виражену здатністьзв’язуватися з протеїнами плазми), так само як і зипразидон не впливав назв’язування з протеїнами цих двох препаратів. Отже, можливість медикаментозноївзаємодії з зипразидоном шляхом заміщення є малоймовірною.
Вплив інших засобів на зипразидон. Кетоконазол
Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентраціїЗелдоксу® (AUC і Сmax) на 35%. Малоймовірно, що зміни,спричинені кетоконазолом, будуть мати клінічне значення.
Карбамазепін
Застосування карбамазепіну (індуктор CYP3A4) по 200 мг 2 рази на деньспричинює зменшення концентрацій зипразидону на 36%. Малоймовірно, що зміни,спричинені карбамазепіном, будуть мати клінічне значення.
Циметидин
Циметидин, неспецифічний інгібітор CYP, суттєво не змінювавфармакокінетику зипразидону.
Антациди
Застосування антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидинуне має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу®.
Транквілізатори
Фармакокінетична оцінка концентрації зипразидону в сироватці крові невиявила клінічно значущу взаємодію з бензотропіном, пропранололом аболоразепамом.
Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому, недоступномудля дітей місці при температурі 15-25 ºС.
Термін придатності – 4 роки.