Антиагрегантный препарат. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представляет собой синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Является ингибитором агрегации тромбоцитов, принадлежащим к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-миметиков. Подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.

При в/в введении эптифибатид вызывает подавление агрегации тромбоцитов ex vivo, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.

Эптифибатид не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин.

Всасывание и распределение

При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) C_max эптифибатида в плазме достигается быстро, затем концентрация немного снижается и достигает равновесного состояния в течение 4-6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого.

Связывание эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%._d - 185-260 мл/кг.

Метаболизм и выведение

T_1/2 эптифибатида из плазмы составляет примерно 2.5 ч, клиренс - 55-58 мл/кг/ч. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего клиренса составляет около 50%. Большая часть эптифибатида выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.

— острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q);

— для предотвращения тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.

Интегрилин применяют в/в в виде струйного введения (болюсом) в сочетании с капельным (инфузионным) введением (как правило совместно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином).

При остром коронарном синдроме сразу после установления диагноза препарат вводят в/в струйно (болюсом) в дозе 180 мкг/кг, затем начинают капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл), которое продолжают до 72 ч (или до выписки из стационара, если она происходит раньше). Если при этом больному начинают проводить ЧТКА по неотложным показаниям, то инфузию Интегрилина продолжают еще в течение 18-24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность введения - 96 ч). Больным с массой тела, превышающей 121 кг, Интегрилин вводят в виде болюса не более 22.6 мг, в виде инфузии - не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл).

При проведении ЧТКА непосредственно перед началом манипуляции препарат вводят в/в струйно в дозе 180 мкг/кг, затем начинают непрерывное капельное введение препарата со скоростью 2 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл). Через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Инфузию продолжают в течение 18-24 ч или до выписки больного из стационара, если она происходит раньше. Минимальная длительность введения препарата - 12 ч. Больным с массой тела более 121 кг не более 22.6 мг Интегрилина вводят в виде болюса, и не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл) - в виде инфузии.

Дозу Интегрилина можно определить в зависимости от массы тела больного по следующей таблице:

При почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) Интегрилин можно назначать в средних дозах. При уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл дозу препарата при в/в инфузии следует уменьшить до 1 мкг/кг/мин, доза для болюсного введения остается неизменной.

Дозы ацетилсалициловой кислоты и гепарина при одновременном применении с Интегрилином

При остром коронарном синдроме ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в начальной дозе 160-325 мг, затем ежедневно в той же дозе.

Гепарин для поддержания АЧТВ в пределах 50-70 сек вводят болюсом, а затем в виде инфузии в следующих дозах:

Если при этом проводится ЧТКА, дополнительно вводят гепарин болюсом для поддержания активированного времени свертывания (АВС) в пределах 200-300 сек. После завершения ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

При проведении ЧТКА ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в дозе 160-325 мг за 1-24 ч до начала ЧТКА и далее ежедневно постоянно. Гепарин вводят в начале в виде болюса в дозе 60 ЕД/кг, если больной не получал гепарин в течение 6 ч до начала ЧТКА. Для поддержания АВС в пределах 200-300 сек дополнительно вводят гепарин в виде болюса. После окончания ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

Правила введения растворов Интегрилина

Перед введением раствор Интегрилина следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.

Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, меперидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом. Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.

Интегрилин можно вводить в одной системе с 0.9% раствором натрия хлорида или его смесью с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 мэкв/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалось.

Для болюсного введения раствор Интегрилина следует набрать в шприц из флакона объемом 10 мл и ввести в/в струйно в течение 1-2 мин.

Сразу после болюсного введения следует начать в/в капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат можно вводить непосредственно из флакона объемом 100 мл, не разбавляя. В системе для введения Интегрилина из флакона 100 мл должен иметься воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.

Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо вылить.

Со стороны системы свертывания крови: наиболее часто - малые кровотечения (в т.ч. макрогематурия, рвота кровью) и другие кровотечения, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина более чем на 3 г/дл. Как правило, такие кровотечения наблюдаются при одновременном применении гепарина; возможны большие кровотечения (со снижением уровня гемоглобина более чем на 5 г/дл); крайне редко - внутричерепные кровоизлияния; отмечались случаи фатальных кровотечений.

Со стороны системы кроветворения: в исследовании ESPRIT частота случаев тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл или снижение их числа на 50% и более от исходного уровня) составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо. В других исследованиях частота развития тромбоцитопении была на уровне плацебо.

Частота серьезных побочных эффектов при применении Интегрилина, не связанных с кровотечением (в т.ч. артериальная гипотензия), не отличается от таковой при применении плацебо.

— геморрагический диатез в анамнезе или выраженные патологические кровотечения в течение предыдущих 30 дней;

— выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии;

— большие хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 недель;

— инсульт в течение предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;

— одновременное или запланированное применение другого ингибитора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения;

— зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Интегрилина при беременности не проводилось.

Применение препарата при беременности рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли эптифибатид с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

При почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) Интегрилин можно назначать в средних дозах. При уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл дозу препарата при в/в инфузии следует уменьшить до 1 мкг/кг/мин, доза для болюсного введения остается неизменной.

Противопоказано приеменение препарата в случае зависимости от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

При назначении Интегрилина пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений. Наибольший риск геморрагических осложнений наблюдается у женщин, пациентов пожилого возраста, а также у больных с низкой массой тела.

Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения (в т.ч. места ввода катетера). Следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, а также забрюшинных кровотечений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Интегрилина с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, пероральные антикоагулянты, декстран, аденозин, НПВС, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрель.

Не рекомендуется применение Интегрилина у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (например, при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ).

Если во время лечения Интегрилином возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, инфузию препарата следует немедленно прекратить. Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, инфузию препарата следует остановить заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.

В период применения Интегрилина необходимо ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также использование мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подлежащие компрессии (подключичная, яремная).

Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и гепарина.

При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (АЧТВ менее 45 сек или АВС менее 150 сек), что обычно происходит через 3-4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара.

Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Если у больного отмечено снижение количества тромбоцитов ниже 100 000/мкл, то введение Интегрилина и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если у пациента в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение.

При введении Интегрилина возможно обратимое 5-кратное повышение времени кровотечения, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения введения препарата.

Не рекомендуется применение Интегрилина одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к его использованию.

При повторном применении Интегрилина иммуногенных реакций или выработки антител к препарату не отмечалось.

Контроль лабораторных показателей

До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени (ПВ), АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз/сут на всем протяжении терапии (или чаще в случае снижения показателей). При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определение АВС.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Интегрилина у детей и подростков не изучена, поэтому не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте до 18 лет.

Информация о передозировке Интегрилина очень ограничена. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозы, нет.

Симптомы: возможно кровотечение.

Лечение: поскольку эптифибатид характеризуется коротким T_1/2 и высоким клиренсом, действие препарата может быть быстро остановлено путем прекращения введения.

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Риск кровотечения не повышается при одновременном применении Интегрилина с варфарином, дипиридамолом или тканевым активатором плазминогена. Тем не менее, поскольку Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, его следует с осторожностью применять совместно с другими препаратами, влияющими на гемостаз.

При одновременном применении Интегрилина со стрептокиназой повышается риск кровотечения.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Во время введения защиты раствора от света не требуется. Допускается хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 2 месяцев; при этом на флаконах следует сделать отметку "уничтожить до..." (с указанием даты окончания двухмесячного срока от момента помещения в условия комнатной температуры). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.