ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
УРОКІНАЗА МЕДАК
(UROKINASE MEDAC)
Загальна характеристика:
міжнародна назвa: урокіназа;
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору увигляді коржа;
склад: 1 флакон препарату відповідно містить: 10 000 МОурокінази; 500 000 МО урокінази або 1 000 000 МО урокінази;
допоміжні речовини: натрію гідрофосфат, натріюдигідрофосфат, альбумін людський.
Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій таінфузій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Ферменти.
АТС B01A D04.
Фармакологічні властивості. Урокіназа є ферментом, активним центромякого є амінокислота серин (синонім: серинова протеаза).
Урокіназа має специфічнуспорідненість з плазміногеном і перетворює плазміноген безпосередньо на плазміншляхом гідролізу зв’язку аргінін-валін. Тромби, що містять фібрин, можутьрозчинятися завдяки тромболітичному ефекту плазміну протеази.
Індукована урокіназою активність плазми веде до дозозалежногозниження рівня плазміногену і фібриногену та підвищує наявність продуктівгідролізу фібрину і фібриногену, які чинять пряму антикоагуляційну дію тапотенціюють дію гепарину. Ці ефекти урокінази тривають протягом 12 – 24 год.після завершення введення препарату.
Індуковане урокіназою перетворення плазміногену на плазмін можебути конкурентно пригнічено епсилон-амінокапроновою кислотою, транексамовоюкислотою і р-амінобензойною кислотою. Проте ці інгібітори фібринолізу непотенціюють антикоагуляційний ефект продуктів гідролізу фібрину та фібриногенув циркуляції.
Пригнічуючи урокіназу, протеїниплазми можуть пригнічувати активність урокінази різною мірою (наприклад приуремії).
Фармакокінетика. Урокіназа повинна вводитись внутрішньовенно абовнутрішньоартеріально.
Експерименти на лабораторнихтваринах показали, що урокіназа розкладається ферментами. Печінка відіграєсуттєву роль у біотрансформації урокінази. Неактивні продукти розкладуелімінуються з жовчю, і насамперед через нирки.
Період напіввиведення урокінази становить від 9 до 16 хв. у людини.Клінічний час залежить від тривалості дії активного плазміну і тому триваєдовше.
Інформація відносно проникнення урокінази в грудне молоко відсутня, які досвід її використання під час вагітності. Неможливо виключити розвитоккровотечі, передчасні пологи і пасивну імунізацію плода проти урокінази черезматеринські антитіла.
Показання для застосування. Гострий артеріальний та венозний тромбоз,тромбоемболія гілок легеневої артерії, тромбоз артеріовенозного шунта. Синдромдіабетичної стопи з довготривалим виразкоутворенням при критичній ішемії нижніхкінцівок, хірургічна реваскуляризація неможлива або неефективна, рівеньфібриногену > 3,5 г/л.
Спосіб застосування та дози. Урокіназа повинна вводитись внутрішньовенноабо внутрішньоартеріально. Урокіназа “Медак” застосовується як у монотерапії,так і при комбінованій тромболітичній терапії з гепарином.
Метод введення. Препарат “Урокіназа Медак” застосовується длявнутрішньовенних ін’єкцій, вливань та місцевого крапельного введення задопомогою катетера.
Вміст одного флакона урокінази 10 000 (500 000; 1 000 000) МО медакрозчиняють відповідно у 2 (10, 10) мл води для ін’єкцій.
Для внутрішньовенного крапельного введеннявміст одного флакона урокінази 10 000 (500 000; 1 000 000) МО медак можнарозчинити у воді для ін’єкцій, а потім розвести 5 % або 10 % розчином глюкозиабо фізіологічного розчину, щоб отримати кінцевий об’єм 50 мл.
А. Системнийлізис
Артеріальний тромбоз.
Початкова доза урокінази для дорослихстановить 250 000 – 600 000 МО протягом 10 –20 хв. Підтримуюча доза знаходитьсяв діапазоні 80 000 – 150 000 МО урокінази на годину. Гепарин вводитьсяодночасно за умови, що протягом фібринолітичної терапії однією урокіназою невизначалося коагулопатії.
Одночасне введеня гепарину необхідно, щоб забезпечити адекватнийзахист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепариномзалежить від тромбінового часу, який повинен у 3 – 6 разів превищувати нормуабо визначається залежно від часткового активованого тромбопластинового часу(ЧАТЧ), який повинен перевищувати норму в 1,5 – 3 рази.
Зазвичай достатньо введення 500 – 800 МО гепарину.
Тривалість лікування урокіназою залежить відклінічних показників і від результатів тестування. В середньому таке лікуванняпотрібно проводити 4 –5 днів.
Гострий інфаркт міокарда.
Початкова дозастановить 1500000 МО урокінази болюсом і повинна вводитися відразу післявнутрішньовенної ін’єкції гепарину в дозі 5000 МО. Підтримуюча доза урокіназистановить 1500000 МО і застосовується у вигляді внутрішньовенної крапельноїінфузії протягом 90 хв.
По закінченні введення підтримуючої дозиурокінази використовується гепарин (зазвичай 500 – 800 МО на годину) підконтролем часткового активованого тромбопластинового часу (ЧАТЧ), який повиненбути вище норми в 1,5 – 3 рази.
Тромбоемболія легеневої артерії.
При лікуванні тромбоемболії легеневоїартерії початкова доза для дорослих становить 2000 або 4400 МО урокінази/кгваги тіла пацієнта і вводиться внутрішньовенно крапельно протягом 10 – 20 хв.Підтримуюча доза становить 2000 МО урокінази/кг/год. з одночасним введеннямгепарину або 4400 МО урокінази/кг/год без гепарину. У разі одночасного введеннягепарину тромбіновий час повинен у 3 –6 разів перевищувати норму.
Тривалість лікування при використанні низької дози урокінази з гепариномстановить 24 год. в порівнянні з 12 год. при використанні високої дози гепаринузалежно від маси тіла та часу згортання, але не більше 4000 одиниць/год знаступною інфузією 12 одиниць/кг, проте не більше 10000 одиниць/год.
Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечитиадекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапіїгепарином залежать, головним чином, від тромбінового часу, який повинен у 3 – 6разів перевищувати норму. Зазвичай буває достатньо введення 500 – 800 МОгепарину.
Тромбоз глибоких вен.
При лікуванні тромбозу глибоких вен удорослих початкову дозу 250 000 – 600000 МО урокінази слід вводитивнутрішньовенно протягом 10 – 20 хв. Підтримуюча доза дорівнює 40 000 – 100 000МО/год.
Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечитиадекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапіїгепарином залежать від тромбінового часу, який повинен у 3 – 6 разівперевищувати норму, або визначається залежно від ЧАТЧ, який має перевищуватинорму в 1,5 – 3 рази.
Зазвичай достатньо введення 500 – 800 МО гепарину.
Лікування урокіназою, як правило, проводять протягом 7 – 14 днівзалежно від об’єктивно досягнутих позитивних результатів у лікуванні. В окремихвипадках лікування може бути продовжено до 4 тижнів.
Фібринолітичне лікування критичної ішемії нижніхкінцівок при синдромі діабетичної стопи
Техніка введення препарату: 500 000 МО -1 млн. МО урокінази розчиняютьвідповідно в 10 мл води для ін’єкцій, а потім у 50 мл 0,9 % NaCl. Препаратвводиться протягом 30 хв. внутрішньовенно крапельно 1 раз на день.
Доза визначається щоденно відповідно до показника фібриногену:
> 2,5 г/л: 1 млн. МО урокінази
< 2,5 г/л: 250 000 - 500.000 МО урокінази
< 1,6 г/л: урокіназа не використовується
Цільові межі: фібриноген 1,6 г/л.
Б. Локальнийлізис
Тромбоз артеріовенозних шунтів.
Для лізису затромбованихартеріовенозних шунтів Скрибнера 5000 – 25000 МО урокінази розчиняють в 1 млфізіологічного сольового розчину, внаслідок чого кінцевий об’єм дещо збільшується
Цей розчин вливають по краплі в обидва артеріовенозні шунти.
При необхідності цю процедуру повторюють кожні 30 хв.
Введення повинно бути обмежено 2 год.
У дітей доза введеного препарату визначається індивідуально під контролемлабораторних показників.
Порушена функція нирок /печінки.
Зниження дозиможе бути необхідним у випадку порушеної функції нирок і печінки; вонозалежатиме від встановленого рівня фібриногену (не нижче 100 мг/дл) іпараметрів коагуляції.
Побічна дія.
Часто спостерігаються мікрогематурія і кровотеча з ушкоджених судин,гематом і кровотеча після пункції, інвазивних методик, внутрішньом’язовихін’єкцій, травм або свіжих ран.
У поодиноких випадках (приблизно 1 %)спостерігаються загрозливі для життя кровотечі (наприклад, інтрацеребральні,ретроперитонеальні, кишково-шлункові, внутрішньопечінкові).
Часто спостерігаються тимчасові підвищення рівня трансаміназ і падіннярівня гематокриту без будь-якої кровотечі, що виявляється клінічно.
Внаслідок розпаду тромбів інколи утворюються емболи.
Інколи були випадки тимчасового підвищення температури тіла.
Спостерігались поодинокі випадки алергічних реакцій, які проявлялисяеритемою, шкірною екзантемою, диспное, гіпотензією.
Протипоказання.
Абсолютні протипоказання у лікуванні дорослих:
маніфестна або недавня кровотеча (особливоінтракраніальні цереброваскулярні явища);
- інсульт/апоплексія внаслідок крововиливу та/або неадекватноїциркуляції чи
інші короткострокові пароксизмальні явища, що траплялися протягомдвох
останніх місяців;
стан хворого після хірургічного втручання і до первинного загоєння рани
(особливо черепної протягом двох останніх місяців або тканини, якамасивно кровопостачається), недавня множинна травма, біопсія органів івнутрішньом’язові ін’єкції (препарат вводиться не раніше 10 днів післяхірургічного втручання);
усі форми зниженої активності системи згортання крові, особливо при
підвищеній схильності до геморагій (спонтанний фібриноліз і геморагічнийдіатез);
тяжка гіпертонія (систолічний тиск більше 200 мм рт. ст., діастолічнийтиск
вище 100 мм рт. ст. або зміни очного дна – ретинопатія, пов’язана згіпертензією);
тяжкі порушення функції печінки і нирок;
підвищена схильність до кровотеч у пацієнтів з кишково-шлунковимирозладами (наприклад, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, пухлиникишково-шлункового тракту, виразковий коліт з кровотечею);
підвищена схильність до геморагій у пацієнтів з хворобами сечостатевоїсистеми (наприклад, уролітіаз, пієлонефрит і пухлини сечостатевої системи);
підвищена схильність до кровотеч у пацієнтів з хворобами легень, якімають тенденцію до утворення каверн (наприклад, відкрита форма туберкульозу),незворотний бронхоектаз зі схильністю до кровохаркання;
розшаровуюча аневризма (Aneurysma dissecans);
ендокардит;
гострий панкреатит;
тяжкий бактеріальний сепсис, закупорювання судини (септичний тромбоз);
перші 4 тижні після пологів, аборту чи при загрозі аборту;
підвищена схильність до кровотеч при карциномі;
не менше 4 тижнів після транслюмбальної аортографії;
менше 8 днів після неускладненої люмбальної пункції.
Відносні протипоказання:
- діабетична ретинопатія, крововилив у склоподібне тіло;
нещодавня реанімація, захворювання (вроджені та набуті вади у стадіїдекомпенсації) мітрального клапана з фібриляцією передсердь;
тромбоцитопенія, аномально подовжений тромбопластиновий час, частковийтромбопластиновий час і час кровотечі;
вагітність – особливо перші 18 тижнів вагітності;
- ушкодження артерії, яку не можна перетиснути.
Лікування під час вагітності і лактації
Низькомолекулярніфрагменти урокінази (розщеплені в організмі на субодиниці урокінази) і активнийплазмін проходять через плаценту.
Враховуючи ризик для плода, урокіназу під час вагітності слід вводити тількитоді, коли це життєво необхідно, приділяючи особливу увагу можливому ризику.
Неможливо виключити розвиток кровотечі, передчасні пологи і передчасневідокремлення плаценти.
Урокіназу не слід вводити протягом перших 4 тижнів після пологів.
Передозування.
Лікування може бути продовжене приретельному спостереженні на випадок розвитку кровотечі, яку можливоконтролювати шляхом стискання судини чи тканини, що кривавлять.
Фібринолітичне лікування слід перервати увипадку кровотечі. Одночасно можна вводити атропін, епсилон-амінокапроновукислоту або транексамову кислоту як антидот.
Апротинін використовується як швидкодіючий антифібринолітичний препарат(пригнічує активність плазміну) при ускладненнях у вигляді кровотечі, якаспричинена лікуванням. Початкова доза становить 500 000 – 1 000 000 КІО(калікреїн інактивуюча одиниця) внутрішньовенно, а потім 50 000 КІО/год додосягнення позитивного результату.
Використання людського фібриногену, плазми або цільної крові єпоказаним при різкій відміні урокінази у випадку тяжкої чи загрозливої дляжиття кровотечі з гіперфібринолізом.
Застосування поповнення об’єму циркулюючої крові, але без застосуваннядекстранів або гідроксіетилового крохмалю.
Особливі застосування.
Хоча урокіназа має показання і для застосування в педіатрії, насьогодні ще не накопичені дані, які б дозволили адекватно оцінити пов’язані зцим ризики. У дітей досвід введення препарату визначається індивідуально підконтролем лабораторних показників. Досвід використання урокінази під часвагітності відсутній.
Передача неописаних інфекційних хвороб не може бути виключеназовсім при введенні лікарських препаратів, які виробляють із людських білків.
Проте цей ризик дуже низький через залучення процесу інактивації(нагрівання в розчині при + 60° С протягом 10 год).
Ризик розвиткукровотечі підвищується після попереднього чи одночасного введення препаратів,які впливають на згортання крові (антикоагулянтів), або препаратів, щовпливають на функцію тромбоцитів (інгібіторів агрегації тромбоцитів).
Контрольні тести і застереження
Під часлікування
Спостереження після введення підвищених доз урокінази передбачаєвизначення рівня фібриногену і тромбінового часу, як і при будь-якій іншійформі фібринолітичної терапії. Ці лабораторні показники навряд чи змінюютьсяпісля введення 20 000 –
40 000 МО/год, у такому разі фібринолітична активність проявляєтьсяскороченим еуглобуліновим часом і збільшенням рівня розщеплення фібрину.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Ризик кровотечі зростає після одночасного введення:
препаратів, що пригнічують згортання крові, таких як гепарин, кумаринта їх похідні;
препаратів, які впливають на кількість або функцію тромбоцитів, такихяк ацетилсаліцилова кислота, алопуринол, похідні клофібринової кислоти,фенілбутазон, індометацин, тиклопідин, параамінобензойна кислота, дипіридамол,тетрацикліни, вальпроєва кислота, тіоурацил, сульфаніламіди, цитостатичніпрепарати, декстрани та нестероїдні антиревматичні препарати;
препарати, які пригнічують дію урокінази:
антифібринолітичні препарати, такі як апротинін, епсилон-амінокапроновакислота і транексамова кислота.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному відсвітла місці, при температурі не вище 25 0С.
Термін придатності - 3 роки з дня виготовлення “in bulk”.
Не використовувати після закінчення термінупридатності, зазначеного на флаконі.
Відновлений розчин повинен бути використаний негайно.
Розчин, приготовлений в асептичних умовах, не повинен зберігатисябільше 8 год.