Состав и форма выпуска

состав оболочки: желатин, титана диоксид, железа оксид красный в капсулах по 25 и 50 мг дополнительно содержится железа оксид желтый и железа оксид черный
состав чернил: шеллак, повидон, титана диоксид

Капсулы	1 капс.
сунитиниба малат	16,7 мг
	33,4 мг
	66,8 мг
соответствует 12,5; 25 или 50 мг сунитиниба
вспомогательные вещества: маннитол, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат

во флаконах ПЭ по 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Капсула 12,5 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 12,5 mg».
Капсула 25 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой коричневато-оранжевого цвета и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 25 mg».
Капсула 50 мг: твердая желатиновая капсула светлого коричневато-оранжевого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 50 mg».
Содержимое капсул: гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое, ингибирующее протеинтирозинкиназу.

Фармакокинетика

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается. Время достижения C_max (T_max) составляет 6–12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.
Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы составляло 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения (Vd/F) составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.
Метаболизируется CYP3A4, ферментом цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37% от величины AUC.
Сунитиниб выводится в основном с калом (61%); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16% от введенной дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34–62 л/ч.
Т_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40–60 и 80–110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3–4-кратное накопление сунитиниба и 7–10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10–14 дней. К 14-му дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9–101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.
Возраст, вес, Cl креатинина, раса, пол или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Фармакодинамика

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующуто активность в отношении многих киназ (>80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1; VEGRF2 и VEGRF3); рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.
Сунитиниб ингибирует фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ; VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и демонстрирует подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET, или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Показания

гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Противопоказания

повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата;
беременность и период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения Сутента у детей не установлена).
С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у больных, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением Сутентом, являются: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и гипертензия (0,4%).
В 2% случаев у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой были описаны венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) — у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени)  — у 2 пациентов. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдались у 7 больных (3%). У 5 из 7 человек отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов — 1 или 2 степени.
Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением Сутентом, отмеченными более чем у 20% пациентов, являлись усталость, такие желудочно-кишечные нарушения, как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также изменение цвета кожи, нарушение вкуса и анорексия. У пациентов с сóлидными опухолями наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с терапией, были: усталость, гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести и повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.
Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях по крайней мере у >5% пациентов с сóлидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота: очень часто  — ≥1/10, часто — >1/100 до <1/10; иногда — >1/1000 до <1/100; редко — >1/10000 до <1/1000; очень редко — ≤1/10000.
Со стороны органов кроветворения: очень часто или часто — анемия, нейтронения, тромбоцитопения; часто — лейкопения.
Со стороны органов пищеварения: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; очень часто или часто — анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто — боль во рту, гастро-эзофагальный рефлюкс; иногда — панкреатит; редко  — желудочно-кишечные перфорации.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — изменение цвета кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто — изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); иногда — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэтов».
Со стороны мочевыделительной системы: часто — хроматурия (изменение цвета мочи).
Со стороны органов дыхания: очень часто или часто — носовое кровотечение; часто — одышка, гортанно-глоточные боли.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.
Прочие: очень часто — астения/повышенная утомляемость; очень часто или часто — повышение уровня липазы в сыворотке крови; часто — слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение уровней креатинфосфокиназы и амилазы в сыворотке крови; иногда — кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Взаимодействие

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба малата с ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает C_max и AUC_0–∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49 и 51%, соответственно. Применение Сутента совместно с другими CYP3A4 ингибиторами (например ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба.
Следует избегать совместного приема ингибиторов CYP3A4 с Сутентом или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется уменьшить.
Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором CYP3A4, рифампином, понижает C_max и AUC_0–∞ y здоровых добровольцев на 23 и 46% соответственно.
Применение Сутента совместно с другими CYP3A4 индукторами (например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.
Следует избегать совместного приема индукторов CYP3A4 с Сутентом или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4.
Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется увеличить.

Передозировка

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.

Способ применения и дозы

Внутрь, не зависимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза Сутента составляет 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 нед.
Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.
В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг.
Суточная доза должна быть не более 87,5, но не менее 25 мг.
Применение у детей: эффективность и безопасность Сутента у детей не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста: корректировка дозы не требуется.
Применение у больных с нарушением функции печени: при повышении уровней ACT и/или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз корректировка дозы не требуется.
Применение у больных с нарушением функции почек: при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, корректировка дозы не требуется.

Особые указания

Лечение Сутентом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
В начале каждого цикла терапии Сутентом следует проводить полный анализ гематологических показателей.
Так как при терапии Сутентом могут наблюдаться кровотечения из опухоли, периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер.
Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых в течение последних 12 мес до назначения лечения сунитинибом были зарегистрированы случаи таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия большему риску развития связанной с лечением дисфункции левого желудочка. При назначении Сутента пациентам этой категории следует тщательно оценить соотношение риск/польза.
Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.
При проявлении клинических признаков ЗСН лечение сунитинибом следует прекратить.
При отсутствии клинических признаков ЗСН, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя более чем на 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.
При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у больных с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или при соответствующих заболеваниях сердца, брадикардии или нарушениях электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль.
Пациентов следует обследовать на предмет возникновения гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии Сутентом. Терапию возобновляют, как только удается купировать гипертензию.
У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо проводить лабораторное обследование щитовидной железы. Лечение таких пациентов проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Пациентов следует предупредить, что во время лечения Сутентом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.
Так как при применении Сутента могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные средства.
Во время лечения Сутентом периодически необходимо проверять уровни липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.
Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует проверять стандартными методами, в т.ч. контролировать АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием Сутента. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.
Во время и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Сутентом головокружения, которое может повлиять на способность управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.