ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

НОРВІР™

(NORVI™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ритонавір;10-гідрокси-2-метил-5-(1-метилетил)-1-[2-(1-метилетил)-4-тіазоліл]-3,6-діоксо-8,11-біс(фенілметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-оїловакислота, 5-тіазолілметиловий ефір, [5S-(5R*, 8R*, 10R*,11R*)].

основні фізико-хімічнівластивості: білікапсули;

склад: Кожна м’яка желатинова капсуламістить 100,00 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: желатин, олеїнова кислота,поліоксил 35 ріцинова олія, вода, бутильований гідрокситолуол, титану діоксид,заліза оксид, сліди кокосової олії та інші інгредієнти.

Форма випуску. Капсули м’які дляперорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Антивірусний засіб.Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).АТС J05AE03

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритонавір – це пептидоміметичнийінгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування.Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gagpol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілихВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір маєселективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність протилюдських аспартил-протеаз.

Противірусна активність invitro.Дані в штучних умовах показують, що ритонавір має активність проти всіх штамівВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініяхлюдини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікаціївірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічнудію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентнимиштамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичністьритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичностіпри концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовахin vitro не менше 1000.

Резистентність.Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro. Резистентні ізолятимали знижену чутливість до ритонавіру, а аналіз генотипу показав, що цярезистентність обумовлена, в основному, специфічними амінокислотнимизамісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71(Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛвід обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження вфазах І/ІІ випробувань. Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, щочутливість до ритонавіру зменшувалась визначено та поступово. Початкові мутаціївідбувались в позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr)та 36 (lle до Leu) з наступними комбінаціями мутацій в додаткових п’ятиспецифічних позиціях амінокислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін вкодоні 82 не мали зниженої чутливості до ритонавіру. Мутація 82, певно, буланеобхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності.Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу invitro в 5 і більше разів в порівнянні із базовою лінією. Клінічну значимістьфенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не булооцінено.

Перехресна резистентність.Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не булаповністю досліджена. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром наактивність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізолятиВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показализниження чутливості до ритонавіру в in vitro, але не продемонструвалиодночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro в порівнянні звідповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох цих пацієнтів показализнижену чутливість до ритонавіру in vitro (в 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтівтакож були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру;ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12-14разів), але не до ампренавіру.

Перехресна чутливість міжритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є маловірогідною, оскількиці ферменти мають різне призначення. Один ЗДВ-резистентний ВІЛ-ізолят,випробуваний in vitro, зберігав повну чутливість до ритонавіру.

Фармакокінетика.

При фармакокінетичному дослідженніз разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високіконцентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального введення100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритонавіру. Площі підкривими концентрація-час (AUC) становили від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно,а максимальна концентрація (С_макс) – від 0,416 до 12.7 мкг/мл.Фармакокінетика ритонавіру була дозозалежною; повідомляють при надпропорційнепідвищення AUC та С_макс при збільшенні дози. Час до створеннямаксимальної концентрації (Т_макс) залишався постійним при збільшеннідози - приблизно три години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/годі був відносно постійним в даному діапазоні доз. Парентеральної формиритонавіру не існує, тому абсолютна біодоступність не була визначена.

Після разової дози 600 мг безголодування 100 мг (n = 57) в м’якій желатиновій капсулі та пероральногорозчину (n = 18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл, відповідно. У порівнянні із умовами при голодуванніступінь всмоктування ритонавіру з м''яких желатинових капсул був на 12 % вищий,ніж при застосуванні із їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовахголодування пікові концентрації ритонавіру підвищувались на 28 % в порівнянні зумовами без голодування.

Фармакокінетика ритонавіру прирежимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих добровольцівбез голодування. Після кількаразових доз накопичення ритонавіру відбуваєтьсядещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часу тадозозалежному збільшенню уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарніконцентрації ритонавіру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукціїферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. Пристаціонарному стані й дозі 600 мг/д спостерігались значення С_макс таС_заг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритонавірустановив приблизно від трьох до п’яти годин. Уявний кліренс при стаціонарномустані пацієнтів, які одержували 600 мг/д, становив в середньому 8,8 +/- 3,2л/год.

Клінічно важливі розходження міжAUC та С_макс у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічніпараметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла абознежиреною масою тіла.

Уявний об’єм розподілу (VB/F)ритонавіру становить приблизно 0,41 +/- 0,25 л/кг після однієї дози 600 мг.Було відзначено, що зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становитьприблизно 98 - 99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа1-кислимпротеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваноюактивністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянціконцентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з ¹⁴Сритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлунковазалоза, нирки та щитовидна залоза містять найвищу концентрацію ритонавіру.Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурівприблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичнітканини. Проникнення ритонавіру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавіршироко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважноізоферментом CYP3A і в меншому ступені – CYP2D6. Досліди на тваринах, а такожin vitro з мікросомами печінки людини показали, що метаболізм ритонавіру єпереважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритонавіру.Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2),антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарськоїречовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідноїлікарської речовини.

Дослідження в людини з радіоактивнопозначеним ритонавіром показали, що елімінація ритонавіру відбуваєтьсяпереважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки булизнайдені в калі. В цих дослідженнях було встановлено, що елімінація нирками не єосновним шляхом виведення ритонавіру.

Фармакокінетичний профільритонавіру у дітей до двох років не було встановлено. Оцінка фармакокінетикипри стаціонарному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м² двічі на день до 400мг/м² двічі на день. Незалежно від дози, уявний пероральний кліренсритонавіру при стаціонарному стані відбувався у дітей приблизно в 1,5 разушвидше, ніж у дорослих. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від350 до 400 мг/м² двічі на день, були подібними до концентрацій, якіутворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) двічіна день.

Показаннядля застосування. Ритонавір показаний в комбінації з іншими антивірусними засобами длялікування пацієнтів з ВІЛ - інфекцією, коли така терапія виправдана на підставіклінічних та/або імунологічних ознак розвитку захворювання.

Спосіб застосування і дози. М’якіжелатинові капсули вводять перорально, бажано разом із їжею.

Дорослі

Рекомендована доза м’якихжелатинових капсул з ритонавіром становить 600 мг (6 м’яких желатинових капсул)двічі на день перорально.

Застосування режиму титрування дозиможе сприяти зниженню негативних ефектів із одночасним підтриманням належної дозиритонавіру в плазмі. Початкова доза ритонавіру має становити не менше 300 мгдвічі на день і збільшуватись по 100 мг двічі на день до 600 мг двічі на деньпротягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти,які часто спостерігаються, а саме: легкі шлунково-кишкові розлади тапарестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії.

Пацієнти-діти

Ритонавір слід застосовувати разомз іншими антивірусними препаратами. Рекомендована доза ритонавіру становить 400мг/м² поверхні тіла двічі на день перорально і не повиннаперевищувати 600 мг двічі на день. Початкова доза має становити не менше 250мг/м² і підвищуватись з інтервалами у 2 - 3 дні на 50 мг/м²двічі на день. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу черезнегативні ефекти, необхідно використовувати для терапії максимальну дозу, щопереноситься, в комбінації із іншими антиретровірусними препаратами. У разіможливості, дозу слід вводити, користуючись каліброваним дозувальним шприцом.

Побічна дія. Найчастіше повідомлялосяпро такі виявлені негативні реакції у пацієнтів, які приймають ритонавір: крімастенії, це шлунково-кишкові та неврологічні розлади, в тому числі нудота,блювання, пронос, анорексія, біль в животі, спотворення смаку, навколоротова тапериферична парестезія.

Протипоказання. Ритонавірпротипоказаний у пацієнтів з відомою надчутливістю до ритонавіру або будь-якогоз його компонентів.

Досліди in vitro показали, щоритонавір є потужним інгібітором багатьох біотрансформацій, медіатором яких є цитохромР450. На підставі переважно огляду медичної літератури можна очікувати, щоритонавір призведе до значного підвищення концентрації в плазмі наступнихпрепаратів: аміодарон, астемізол, беприди, цизаприд, дигідроерготамін,енкаїнід, ерготамін, флекаїнід, пімозид, пропафенон, хінідин та терфенадин. Цимпрепаратам, як відомо, властивий ризик аритмій, гематологічних відхилень,судорожних приступів та інших потенційно серйозних негативних ефектів. Крімтого, постмаркетингові повідомлення інформують про гостру токсичність типугрупи ергот, яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемієюкінцівок при спільному введенні ритонавіру та ерготаміну або дигідроерготаміну.Ці препарати не повинні застосовуватися спільно із ритонавіром. Крім того,ритонавір здатний викликати значне підвищення високометаболізованих седативнихта снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби маютьпотенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовуватиразом з ритонавіром.

УВАГА!

Описані алергічні реакції, а саме:кропив’янка, м’які шкірні висипи, бронхоспазм та ангіоедема. Описані такожрідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса - Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тількиритонавір або ритонавір в комбінації з іншими противірусними препаратами,зустрічались підвищення печінкової трансамінази до рівня, що в п’ять разівперевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливийпідвищений ризик збільшення трансамінази у пацієнтів із гепатитом В або С ванамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритонавіру пацієнтами зіснуючими захворюваннями печінки, з відхиленням печінкових ферментів абогепатиту в анамнезі.

Мають місце постмаркетинговіповідомлення про порушення функції печінки, в тому числі декілька смертельнихвипадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймалибагато інших медикаментів, та/або із розвиненим СНІДом. Причинна залежність небула встановлена з певністю

Панкреатит спостерігався упацієнтів, що отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, в кого розвинуласьгіперглікемія. В деяких випадках спостерігалась смерть пацієнта. В пацієнтів ізвираженою ВІЛ-хворобою можливий підвищений ризик збільшення тригліцеридів тапанкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги за наявностіхарактерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль в животі) абовідхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватціліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, в яких з’явилисьці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапіюритонавіром слід припинити.

Описані поява цукрового діабетувперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія на протязіпостмаркетингового огляду у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапіюінгібіторами протеаз. У деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потребав початку введення або в регулюванні дози інсуліну або пероральнихгіпоглікемічних засобів. В деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. Упацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремихвипадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ходіклінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність міжтерапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Особливу обережність слід проявлятипри призначенні сильденафілу пацієнтам, що отримують ритонавір. Можнаочікувати, що спільне введення ритонавіру та сильденафілу суттєво підвищитьконцентрацію сильденафілу (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести допідвищення обумовлених сильденафілом негативних ефектів, включаючи гіпотонію,синкопе, зміни зору та тривалу ерекцію.

Пацієнти, які отримують ритонавір,не повинні вживати продукти, що містять звіробій (Hipericum perforatum),оскільки можна очікувати, що їх спільне введення призведе до зниженняконцентрації ритонавіру в плазмі. Наслідком цього можуть стати втрататерапевтичної дії та розвиток резистентності.

Спільневикористання ритонавіру разом із ловастатином або симвастатином нерекомендується. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ-протеази, втому числі ритонавір, використовуються разом з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які також метаболізуються на шляху CYP3A4 (наприклад, аторвастатинабо церивастатин).

Особливості застосування.

Інформація загальногохарактеру

Ритонавір в основномуметаболізується та виводиться печінкою. Тому слід бути обережним при введенніцього препарату пацієнтам із порушеною функцією печінки (див. УВАГА).

Резистентність/перехреснарезистентність

Потенціал перехресної ВІЛ -резистентності серед інгібіторів протеаз не був повністю досліджений. Томуневідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторівпротеаз, введених одночасно або в подальшому (див. Фармакологічні властивості).

Лабораторніаналізи/дослідження

Ритонавір пов’язували зі змінами втригліцеридах, холестерині, АСТ, АЛТ, креатинфосфокіназі та сечовій кислоті.Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та з періодичнимиінтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів підчас такої терапії.

Гемофілія

Мають місце повідомлення пропідвищену кровотечу, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, ухворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Деякимпацієнтам давали також додатковий фактор VIII. Більш ніж у половині описанихвипадків лікування інгібіторами протеаз було продовжене або відновлене.Причинний взаємозв’язок був постульований, хоча механізм дії не буловстановлено.

Перерозподіл жиру

Перерозподіл/накопичення жиру тіла,в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорзоцервікального жиру(загривок), периферичне спустошення, збільшення грудей та “кушингоподібнузовнішність” спостерігали у пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз.Механізм та віддалені наслідки цих явищ на цей час невідомі. Причиннийвзаємозв’язок не встановлений.

Ліпідні порушення

Терапія ритонавіром ізольовано або вкомбінації із саквінавіром призвела до значного підвищення концентраціїзагальних тригліцеридів та холестерину. Дослідження на тригліцериди тахолестерин слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичнимиінтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідноіз клінікою.

Канцирогенез та мутагенез

Ритонавір не виявив канцирогенноїта кластогенної дії в серії досліджень на тваринах та in vitro, включаючидослідження зворотної мутації Еймса із використанням S. typhimurium та E.coli,дослідження лімфоми мишей, тест на мікроядра миші та хромосомні аберації влімфоцитах людини. Крім того, дослідження канцерогенності у щурів та мишейпоказало, що ритонавір не є канцерогеном прямої дії при випробуваних дозах.Підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми зустрічалось у мишей самців, щоотримували велику дозу - 200 мг/кг/день. Така пухлинна відповідь в печінцімишей, пов’язана із негенотоксичними сполуками, вважається не показовою длялюдської печінки.

Вагітність, плідність тарепродукція

Ритонавір невпливав на фертильність щурів при пероральних дозах до 125 мг/кг/день длясамців (середня експозиція в плазмі 61 мкг/год/мл) та 75 мг/кг/день для самиць(91 мкг/год/мл). Вищі дози не використовувались через токсичність для печінки.

Пов’язані із ліками малформації неспостерігались при введенні ритонавіру ані в щурів, ані в кролів. Токсичнийвплив на розвиток, який спостерігався в щурів (ранні резорбції, знижена вагатіла плоду та затримка осифікації й відхилення розвитку) мав місце притоксичній для матерів дозі у 75 мг/кг/день (середня експозиція в плазмі 45мкг.год/мл). Невелике підвищення частоти крипторхізму також було відзначене вщурів при дозі 35 мг/кг/день (34 мкг/год/мл). Токсичність для розвитку в кролів(резорбції, малі розміри приплоду та зменшення маси плоду) мали місце притоксичній для матерів дозі у 110 мг/кг/день.

Однак адекватні та добреконтрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Оскільки вивченнярепродукції на тваринах не завжди дозволяє прогнозувати реакцію людини, цейпрепарат слід використовувати при вагітності лише в тому випадку, колиочікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Матері, що годуютьмолоком

Невідомо, чи цей препарат виводитьсяразом із молоком людини. Оскільки разом із молоком виводиться багатопрепаратів, а також оскільки вплив ритонавіру на розвиток немовляти невідомий,ритонавір слід використовувати у жінок, що годують груддю, лише в тих випадках,коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики. Деякі експертирекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували своїх немовлят груддю, щобзапобігти передачі ВІЛ-інфекції.

Педіатрія

Безпечність та фармакокінетичнийпрофіль ритонавіру у дітей до 2 років не визначені. У ВІЛ-інфікованих пацієнтіввіком від 2 до 16 років профіль негативних ефектів під час клінічноговипробування та постмаркетингового досвіду були подібні до таких у дорослихпацієнтів. Оцінка антивірусної активності ритонавіру у дітей при клінічномувипробуванні триває.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами.

Впливи на ритонавір

Можна очікувати, що препарати, якіпідвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін,дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин) підвищуватимуть кліренсритонавіру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі.

Вживання тютюну пов’язане із 18 %зниженням AUC ритонавіру.

Вплив на спільно застосовувані препарати

Ритонавір має високу спорідненістьз рядом ізоформ цитохрому Р450 (CYP) в наступному порядку: CYP3A4>CYP2D6> CYP2C9> CYP2C19>> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існуютьсвідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозилтрансферази;таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованихзасобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цихзасобів. Крім препаратів, наведених в розділі ПРОТИПОКАЗАННЯ, деякі препарати,що призначаються у звичайній практиці при спільному введенні разом ізритонавіром, можуть вступати у взаємодії. При спільному застосуванні цихпрепаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельнеспостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потребау зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам. Спільнезастосування альпразоламу разом із ритонавіром призводило до статистичносуттєвого зменшення середніх значень С_макс (16 %), але не середніхзначень AUC (12%). Аналогічно статистично вірогідний ефект спостерігався відноснокривої седативного ефекту, але не рівні седації. Легке психомоторне порушеннябуло приховане ефектом навчання. Ці фармакокінетичні та фармакодинамічнірезультати є несумісними, якщо брати до уваги фармакологічну дію альпразоламу.Ці результати не були визнані клінічно важливими.

Кларитроміцин. Дослідженняфармакокінетики показало, що спільне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призвело до виразного гальмуванняметаболізму кларитроміцину. С_макс кларитроміцину підвищилась на 31%, С_мін - на 182 % і AUC - на 77 % при спільному застосуванні разоміз ритонавіром. Було помічене майже повне гальмування утворення14-[R]-гідроксикларитроміцину. У зв’язку із широким терапевтичним вікном длякларитроміцину зменшення дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок небуло визнане необхідним. Однак при наявності ураження нирок слід провести такізміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 60мл/хв; дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатинину <30 мл/хв. дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом ізритонавіром доза кларитроміцину не повинна перевищувати 1г/день.

Дезипрамін. Фармакокінетичнедослідження показало, що спільне введення ритонавіру 500 мг кожні 12 годин таоднієї дози дезипраміну 100 мг привело до підвищення AUC дезипраміну всередньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дозидезипраміну.

Диданозин. Фармакокінетичнедослідження показало, що спільне застосування ритонавіру 600 мг кожні 12 годинта диданозину (ddl ) 200 мг кожні 12 годин призвело до зменшення ddl С_макспри стаціонарному стані та AUC відповідно на 16 та 13 %. В той же час вплив нафармакокінетику ритонавіру був невеликий або взагалі відсутній. Зміна дози ddlпід час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною; однак дози цихпрепаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігтинесумісності препаратів.

Дисульфурам/метронідазол. Розчин та м’які желатиновікапсули ритонавіру містять етанол (43% та 12% відповідно), тому спільнезастосування ритонавіру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібнимидо реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванніінгібіторів протеаз, в тому числі ритонавіру із фузидиновою кислотою, можнаочікувати підвищення концентрації в плазмі фузидинової кислоти, а такожінгібітора протеази.

Звіробій (Hypericumperforatum). Пацієнти, що отримують ритонавір, не повинні вживати одночаснопродукти, які містять звіробій, оскільки при цьому можна очікувати зниженняконцентрації ритонавіру в плазмі. Цей ефект може бути викликаний індукцієюCYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичної дії та розвитку резистентності(див. УВАГА).

Індинавір. Ритонавір гальмуєметаболізм індинавіру, опосередований CYP3A. У здорових осіб 300 - 400 мгритонавіру двічі на день, введені спільно з 400 - 600 мг індинавіру,підвищували AUC індинавіру на 170 - 450 % у порівнянні із ізольованимзастосуванням 400 - 600 мг індинавіру. При спільному застосуванні 400 мгритонавіру та 400 мг індинавіру двічі на день разом із їжею спостерігалисьнезмінна AUC індинавіру, підвищення С_мін в 4 рази та зниження С_максна 50 - 60 % у порівнянні із застосуванням 800 мг індинавіру тричі на деньнатщесерце.

Кетоконазол. При спільному застосуванніритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня)спостерігалося підвищення середньої AUC₂₄ кетоконазолу та С_максна 244 та 55 % відповідно. Середнє зменшення наполовину концентраціїкетоконазолу зростало з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC₂₄ та С_максритонавіру - на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритонавіру не є необхідною;однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінаціїз ритонавіром із обережністю, і можна розглянути питання про зниження дозикетоконазолу.

Метадон. Можна очікувати, що спільнезастосування ритонавіру та метадону знизить концентрації метадону. Можнарозглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви. Дослідження фармакодинамікипоказали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та певноїкомбінації пероральних контрацептивів призвели до зниження середніх С_макста AUC етинілестрадіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання пропідвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або проінші засоби контрацепції.

Рифабутин. Дослідженняфармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12годин та рифабутину призвело до підвищення AUC рифабутину та його активногометаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів. Вірогідність цієївзаємодії було підтверджено в клінічних випробуваннях.

Рекомендується зниження дозирифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до150 мг через день або тричі на тиждень). Можлива необхідність в подальшомузменшенні дози.

Саквінавір. Дослідженняфармакодинаміки показали, що ритонавір сильно гальмує метаболізм саквінавіру,що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі.Приблизно через чотири тижні спільного застосування саквінавіру в твердихжелатинових капсулах (400 або 600 мг двічі на день) та ритонавіру (400 або 600мг двічі на день) пацієнтам з ВІЛ-інфекцією значення AUC саквінавіру булиприблизно в 17 разів більшими, ніж попередні значення AUC у пацієнтів, якіодержували 600 мг саквінавіру тричі на день без ритонавіру. Застосування дляспільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг двічі на день ритонавіру або саквінавірусупроводжувалось зростанням негативних ефектів. Картини плазми, досягнуті зінвіразою (саквінавіру месилат в твердих желатинових капсулах) (400 мг двічі надень) та ритонавіром (400мг двічі на день), аналогічні таким при застосуванніФортовазу^ТМ (саквінавір в м’яких желатинових капсулах) (400 мг двічіна день) та ритонавіру (400 мг двічі на день).

Силденафіл. З особливою обережностюслід призначати силденафіл пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати,що спільне введення ритонавіру із сильденафілом суттєво збільшить концентраціїсильденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшенняпов’язаних із сильденафілом негативних ефектів, в тому числі гіпотонії,синкопе, змін зору та тривалої ерекції.

Сульфаметазол/триметоприм. Дослідженняфармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12годин та сульфаметазол/триметоприму призвело до 20 % зниження AUCсульфаметоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дозисульфаметазол/триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін. Дослідження фармакодинамікипоказали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та теофілінупризвело до 43 % зниження AUC теофіліну. Може бути потрібним збільшення дозитеофіліну.

Варфарин. Може бути викликанийметаболізм антикоагулянтів, наслідком чого стане зменшення концентраційварфарину.

Зидовудин. Дослідження фармакодинамікипоказали, що спільне застосування ритонавіру 300 мг кожні 6 годин та зидовудину(АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призвело до зниження С_макс і AUCзидовудину відповідно на 27 та 25 %. В той же час вплив на фармакокінетикуритонавіру був незначним або відсутнім. Зміна дози АЗТ під час спільної терапіїз ритонавіром не є потрібною.

Взаємодії препаратів

Описані серцевіта неврологічні ефекти при спільному застосуванні ритонавіру разом іздіізопірамідом, мексилетином, нефазодоном або флуоксетином. Можливістьвзаємодії препаратів не можна виключити.

Передозування. Існує обмежений досвідгострого передозування ритонавіру в людини. Один пацієнт при клінічнихдослідженнях два дні приймав 1500 мг/день і повідомив про парестезії, якіприпинились після зменшення дози. Описаний постмаркетинговий випадок нирковоїнедостатності з еозинофілією при передозуванні ритонавіру.

Лікування при передозуванні.

Специфічного антидоту дляритонавіру немає. Лікування при передозуванні ритонавіру має складатися іззаходів загальної підтримки, включно із моніторингом суттєвих функцій та спостереженнямза клінічним станом пацієнта. Пропонується, щоб при лікуванні передозуванняпроводили також промивання шлунка та вводили активоване вугілля. Оскількиритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв‘язується з білками,діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

Умови та термін зберігання.М’якіжелатинові капсули з ритонавіром слід зберігати до розподілу в холодильнику при2 - 8⁰С. Пацієнт може не застосовувати охолодження, якщо препаратбуде використаний протягом 30 днів та зберігатиметься при температурі нижче 25⁰С.Уникати дії підвищеної температури та заморожування. Захищати від світла. Вмісці, недосяжному для дітей.