ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

СЕРДОЛЕКТ

(Serdolect(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: sertindole;1-(2-(4-(5-хлоро-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл)-1-піперіденіл)етил)-2-імідазолідинон;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою:

4 мг: овальні, блідо-жовтого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням“S4” з одного боку;

12 мг: овальні, блідо-жовто-коричневого кольору, двоопуклі таблетки змаркуванням “S12” з одного боку;

16 мг: овальні, коричнево-рожевого кольору, двоопуклі таблетки змаркуванням “S16” з одного боку;

20 мг: овальні, блідо-рожевого кольору, двоопуклі таблетки змаркуванням “S20” з одного боку;

склад:1 таблеткамістить сертиндолу 4 мг, 12 мг, 16 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат,гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат,гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макроголь 400, оксид заліза жовтий (Е172),оксид заліза червоний (Е172), оксид заліза чорний (Е172).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТС N05AE03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Нейрофармакологічний профіль антипсихотичної діїсертиндолу обумовлений селективною блокадою мезолімбічних дофамінергічнихнейронів та збалансованим інгібіторним впливом на центральні дофамінові D₂та серотонінові 5НТ₂-рецептори, так само як і на a₁-адренергічнірецептори. У вивченні фармакології на тваринах сертиндол пригнічувавспонтанно-активні дофамінові нейрони в мезолімбічній вентральній ділянці мозкуз коефіцієнтом селективності більше 100 порівняно з дофаміновими нейронами вsubstancia nigra pars compacta (SNC). Інгібіція активності SNC вважаєтьсязадіяною у виникненні рухових побічних ефектів (РПЕ) багатьох антипсихотичнихзасобів. Відомо, що антипсихотичні препарати підвищують рівень пролактину вплазмі завдяки дофаміновій блокаді. Рівень пролактину у пацієнтів, якіприймають сертиндол, залишається у межах норми, як протягом короткого, так ідовготривалого (один рік) курсу лікування. Сертиндол не впливає нам-холінорецептори та гістамінові Н₁-рецептори.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Сертиндол добре абсорбується, максимальна концентрація післявнутрішнього прийому (t_max) становить приблизно 10 годин. Різні дозипрепарату біоеквівалентні. Прийом їжі або алюміній-магнієвих антацидів майже невпливає на всмоктування.

Розподіл

Об’єм розподілу сертиндолу після підвищення дози складає приблизно 20л/кг. Сертиндол на 99,5 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбумінамита a₁-глікопротеінами. У пацієнтів, які приймають рекомендованідози, 90% вимірюваних концентрацій нижче 140 нг/мл (»320 нмоль/л). Сертиндолпроникає в еритроцити з коефіцієнтом кров/плазма 1. Сертиндол легко проходитькрізь гемато-енцефалічний та плацентарний бар’єри.

Метаболізм

У плазмі людини визначаються два метаболіти: дегідросертиндол(окислення імідазолідинонового кільця) та норсертиндол (N-алкілатіон).Концентрації дегідросертиндолу та норсертиндолу складають відповідно 80% і 40%на фоні стабільної концентрації. Активність сертиндолу, насамперед, залежитьвід основної сполуки, а метаболіти не мають значної фармакологічної активностіу людини.

Екскреція

Сертиндолі його метаболіти елімінуються дуже повільно, з повним відновленням 50 - 60%радіоактивно міченої пероральної дози на 14 добу після прийому. Приблизно 4%дози у вигляді незміненої сполуки та менше 1% метаболітів виводиться із сечею.Решта незміненої речовини та метаболітів виводиться з калом, що є головнимшляхом екскреції.

Показання для застосування.

Шизофренія.

Згідно із застереженням щодо кардіо-васкулярної безпеки, сертиндолпризначається тільки тим пацієнтам, лікування яких хоча б одним з іншихантипсихотичних засобів виявилось не достатньо ефективним та/абосупроводжувалось реакціями підвищеної чутливості до препарату. Сертиндол неповинен використовуватися у невідкладних ситуаціях для швидкого полегшеннясимптомів загострення у пацієнтів.

Спосіб застосування та дози. Сертиндол призначається перорально один раз на добу,незалежно від прийому їжі.

Пацієнтам,яким необхідна седація, одночасно може бути призначений бензодіазепін.

Добирання дози

Лікування всіх пацієнтів повинно починатися з дози сертиндолу 4 мг надобу. Доза підвищується шляхом додавання по 4 мг кожні 4 - 5 діб докиоптимальна добова підтримуюча доза в інтервалі 12 - 20 мг не буде досягнута.Завдяки активності сертиндола як a₁-блокатора, протягом початковогоперіоду титрації дози можуть спостерігатися симптоми постуральної гіпотензії.Початкова доза 8 мг або прискорене підвищення дози значно збільшують ризикпостуральної гіпотензії.

Підтримуюча доза

Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта, доза може бутипідвищена до 20 мг на добу. Тільки у виняткових випадках може бути призначенамаксимальна доза – 24 мг, оскільки у ході клінічних випробувань не виявленобільшої ефективності доз понад 20 мг, і пролонгація інтервалу QТ може збільшуватисяв межах найвищих доз.

Кров’яний тиск пацієнтів має контролюватися протягом періоду добираннядози та на початку підтримуючої терапії.

Повторнедобирання дози у пацієнтів, лікування яких сертиндолом раніше було припинено

Пацієнти, які мали перерву у прийомі сертиндолу менш ніж один тиждень,не потребують повторного добирання дози, а їхня підтримуюча доза може бутивідновлена. В інших випадках необхідно дотримуватися рекомендованого методудобирання дози. Перед повторною титрацією сертиндолу має бути зробленою ЕКГ.

Перехід з інших антипсихотиків

Лікування сертиндолом можна розпочати згідно з рекомендованоюпослідовністю добирання дози після припинення прийому інших пероральнихантипсихотиків. Пацієнтам, які приймали ін’єкції депонованих антипсихотиків,сертиндол призначається замість наступної ін’єкції депо.

Побічна дія. У клінічних дослідженнях,побічними явищами, викликаними сертиндолом, частота яких перевищувала 1% ізначно відрізнялася від плацебо, були (перелічені в порядку зменшення їхчастоти): риніт/закладений ніс, порушення еякуляції (знижений еякуляторнийоб’єм), запаморочення, сухість у роті, постуральна гіпотензія, збільшення маситіла, периферичні набряки, диспное, парестезії та пролонгація інтервалу QT(див. Особливості застосування).

Частота побічних явищ у вигляді екстрапірамідних симптомів (ЕПС), таксамо як необхідність медичного втручання при розвитку ЕПС, була однаковою упацієнтів, які приймали сертиндол і плацебо.

Деякі з небажаних взаємодій можуть з’явитися на початку і зникнути ізпродовженням лікування, наприклад, постуральна гіпотензія.

Нижче наведена таблиця демонструє побічні реакції за системами органівта частотою:

дуже часті (>10%);

часті (1 - 10%);

нечасті (0,1 - 1%);

рідкісні (0,01 - 0,1%);

дуже рідкісні (< 0,01%).

Протипоказання. Підвищена чутливість до сертиндолу або будь-якоїскладової препарату.

Сертиндол протипоказаний пацієнтам зі встановленою некоригованоюгіпокаліємією, а також гіпомагніємією.

Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які мають в анамнезі клінічнозначущі серцево-судинні захворювання: застійну серцеву недостатність,кардіогіпертрофію, аритмію або брадикардію (< 50 уд/хв).

Також не потрібно розпочинати лікування сертиндолом пацієнтів ізсиндромом спадкового подовженого інтервалу QT або із сімейним анамнезом цієї хвороби,або пацієнтів із надбаним пролонгованим інтервалом QТ (QТс понад 450 мсек учоловіків та 470 мсек у жінок).

Сертиндол протипоказаний пацієнтам з ураженням печінки тяжкого ступеня.

Передозування. Досвід обмежений. Однакпацієнти одужували без негативних наслідків після прийому доз до 840 мг.Симптомами передозування були сонливість, невиразне мовлення, тахікардія,гіпотензія, транзіторна пролонгація QTс інтервалу. Виникали випадки аритміїтипу Torsade de Pointes, часто за умови комбінації з іншими ліками здатними дотакого ефекту. Зафіксовані летальні випадки.

Лікування

У випадку гострого передозування необхідно забезпечити доступ повітрята підтримувати належну оксигенацію. Постійний моніторинг ЕКГ та життєвоважливих функцій потрібно розпочати негайно. У випадку пролонгації інтервалу QTрекомендується моніторинг ЕКГ до його нормалізації. Слід прийняти до уваги 2 –4-денний період напіввиведення сертиндолу. Має бути забезпеченийвнутрішньовенний доступ, призначене активоване вугілля та проносний засіб.Можливе застосування кількох лікарських засобів. Специфічного антидоту неіснує, діаліз не застосовується, отже, слід впроваджувати відповідні методипідтримки життєдіяльності. Гіпотензія та циркуляторний колапс лікуютьсявнутрішньовенним уведенням рідини. Якщо для судинної підтримки використовуютьсясимпатоміметичні засоби, адреналін і допамін застосовують з обережністю, томущо b-стимулятори разом з a₁-антагоністом сертиндолом можутьпогіршити гіпотензію.

В умовах антиаритмічної терапії препарати хінідин, дізопірамід іпрокаїнамід становлять теоретичну загрозу як ті, що подовжують інтервал QT вдодаток до властивостей сертиндолу.

У випадках тяжких екстрапірамідних симптомів слід призначитиантихолінергічні засоби. До повного одужання пацієнта необхідно проводитиретельний нагляд та моніторинг.

Особливостізастосування.

Серцево-судинна система

Результати клінічних досліджень підтверджують здатність сертиндолузначно подовжувати інтервал QТ порівняно з деякими іншими антипсихотиками.Середнє значення пролонгації QТ є вищим у верхніх межах рекомендованих доз (20і 24 мг). Пролонгація інтервалу QТс деякими ліками пов’язана зі здатністювикликати аритмію типу Torsade de Pointes (TdP, потенціально фатальнаполіморфна вентрикулярна тахікардія) та раптову смерть.

Однак клінічними та неклінічними даними не можна підтвердити те, щосертиндол є більш аритмогенним, ніж інші антипсихотики. Таким чином, сертиндолпризначається пацієнтам, лікування яких хоча б одним з інших антипсихотичнихзасобів виявилось не достатньо ефективним та/або супроводжувалось реакціямипідвищеної чутливості до препарату.

Ризик пролонгації QТ підвищується у пацієнтів, які отримують одночасноліки, що подовжують QТс-інтервал або ліки, що пригнічують метаболізмсертиндолу.

Необхідно визначити початкові рівні калію та магнію у сироватці кровіперш ніж розпочати лікування сертиндолом пацієнтів з ризиком значнихелектролітних порушень. Низький вміст калію та магнію у сироватці має бутискоригований перед продовженням лікування. Моніторинг сироваткового каліюрекомендується проводити пацієнтам з блювотою, діареєю, при використаннікалій-незберігаючих (петлевих) діуретиків, або з іншими електролітнимипорушеннями.

Завдяки активності сертиндолу як a₁-блокатора, протягомпочаткового періоду титрації дози можуть спостерігатися симптоми постуральноїгіпотензії.

Антипсихотичні засоби можуть пригнічувати ефекти допамінових агоністів.Сертиндол треба обережно застосовувати для пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Деякі селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну, такі якфлуоксетин та пароксетин (потенційні інгібітори CYP2D6), можуть підвищуватирівень сертиндолу в плазмі. Таким чином, сертиндол може бути застосованимодночасно з такими препаратами з надзвичайною обережністю, і тільки в тихвипадках, коли користь від його застосування перевищує ризик. Перед та післябудь-якого регулювання дози таких препаратів може бути потрібна нижчапідтримуюча доза сертиндолу та проведення ретельного ЕКГ-моніторингу.

Сертиндол потрібно обережно застосовувати для пацієнтів зі зниженоюфункцією ферментів CYP2D6.

Хворі літнього віку

Дослідження фармакокінетики не показало вікової різниці. Однак існуютьобмежені дані клінічних досліджень серед пацієнтів віком понад 65 років.Лікування може починатися тільки після ретельного обстеження серцево-судинноїсистеми. Для лікування пацієнтів літнього віку рекомендується більш повільнатитрація та низькі підтримуючі дози.

Діти та підлітки віком до 18 років

Безпека та ефективність сертиндолу для дітей та підлітків не визначена.

Зниження функції нирок

Пацієнтам з ураженням нирок сертиндол може бути призначений у звичайнійдозі. Гемодіаліз не впливає на фармакокінетику сертиндолу.

Зниження функції печінки

Пацієнти з ураженням печінки легкого/середнього ступеня тяжкостіпотребують більш повільної титрації та нижчої підтримуючої дози.

Пізня дискінезія

Пізня дискінезія з’являється внаслідок високої чутливості допаміновихрецепторів у базальних гангліях як результат тривалої блокади рецепторівантипсихотиками. У клінічних дослідженнях встановлена низька частотаекстрапірамідних симптомів підчас лікування сертиндолом порівняно з плацебо.Однак довготривале лікування антипсихотичними сполуками (особливо у високихдозах) пов’язане з ризиком пізньої дискінезії.

Епілептичні напади

Сертиндол необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з нападамив анамнезі.

Злоякісний нейролептичний синдром

Потенційно фатальний симптомокомплекс, що інколи призводить дозлоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), пов’язують із антипсихотичнимизасобами. Лікування ЗНС повинно включати термінову відміну антипсихотичногопрепарату.

Припинення лікування

Після припинення застосування антипсихотичних засобів можливевиникнення гострих симптомів відміни, в тому числі нудоти, блювання, гіпергідрозута безсоння. Можуть виникнути відновлені психотичні симптоми, а такожмимовільні рухові розлади (акатізія, дистонія та дискінезія). Таким чином,рекомендоване поступове припинення прийому.

Вагітність.

Безпека сертиндолу для застосування у період вагітності не визначена. Векспериментах на тваринах сертиндол не мав тератогенний ефект.Пері/постнатальні дослідження на крисах показали зниження плідності в дозах умежах терапевтичних для людини. Отже, сертиндол не слід застосовувати у періодвагітності.

Лактація.

Дослідження на жінках, які годують груддю, непроводилися, однак, вірогідна екскреція сертиндолу з грудним молоком. Якщолікування сертиндолом необхідне, слід припинити годування груддю.

Вплив на здатність до керування автомобілем та роботи з обладнанням.Сертиндол не є седативним засобом, однак, пацієнтам рекомендується некерувати автомобілем або обладнанням доки індивідуальна чутливість не відома.

Наповнювачі

Таблетки містять моногідрат лактози. Пацієнти з рідкісними спадковимипроблемами незасвоєння галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбціїглюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Взаємодія зіншими засобами. Ризик подовження QT-інтервалу, пов’язаний з лікуванням сертиндолом, можезагостритися із одночасним призначенням інших ліків зі здатністю подовжуватиінтервал QT. Таким чином, сумісне призначення таких ліків протипоказане. Такавзаємодія може виникнути, наприклад, між хінідином та сертиндолом. Окрімпролонгації QT-інтервалу, фермент CYP2D6 значно пригнічується хінідином.

Сертиндол метаболізується переважно ізоензімами CYP2D6 та CYP3A системицитохрому Р₄₅₀. CYP2D6 є поліморфним у популяції та обидва ізоензимипригнічуються різними психотропними та іншими засобами.

Інгібітори CYP2D6

У пацієнтів, які одночасно приймають флуоксетин або пароксетин(потенційні інгібітори CYP2D6), концентрація сертиндолу у плазмі підвищується,таким чином, сертиндол може призначатися з цими або іншими інгібіторами CYP2D6тільки з надзвичайною обережністю. Може бути потрібною нижча підтримуюча дозасертиндолу, а також уважно проведений ЕКГ-моніторинг перед та після будь-якогозбільшення дози цих препаратів.

Інгібітори CYP3А

Відзначається незначне підвищення (< 25%) концентрації сертиндолу вплазмі при застосуванні антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин,інгібітор CYР3А) та антагоністів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл).Однак наслідки можуть бути тяжкими у пацієнтів зі зниженою функцією ферментівCYP2D6 (тому що погіршується елімінація сертиндолу і CYP2D6, і CYP3А). Такимчином, з причини неможливості звичайними методами визначити пацієнтів зізниженою функцією CYP2D6, сумісне призначення інгібіторів CYP3A та сертиндолупротипоказано, тому що це може призвести до значного підвищення концентраціїсертиндолу.

Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які отримують засоби, що значноподовжують інтервал QТ. До цих класів належать:

антиаритмічні засоби Іа та ІІІ класу (наприклад, хінідин, аміодарон,соталол, дофетілід);

деякі антипсихотики (наприклад, тіоридазин);

деякі макроліди (наприклад, еритроміцин);

деякі антигістаміни (наприклад, терфенадин, астемізол);

деякі хінолонові антибіотики (наприклад, гатифлоксацин,моксифлоксацин).

Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністюзначно підвищувати інтервал QТ (наприклад, цисаприд, літій) такожпротипоказані.

Протипоказане сумісне призначення сертиндолу з препаратами, відомимипотенційною здатністю пригнічувати активність печінкових ензимів Р₄₅₀ 3А.До цих класів належать:

“азольні” протигрибкові засоби системної дії (наприклад, кетоконазол,ітраконазол);

деякі антибіотики-макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин);

інгібітори HIV-протеази (наприклад, індинавір);

деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, верапаміл).

Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністюпригнічувати ензими CYP3A (наприклад, циметидин) також протипоказані.

Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці притемпературі не вище +25°С, в захищеному від світла місці. Термін придатності –5 років.