ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АПРОВЕЛЬ(R)

(APROVEL(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: irbesartan – 2-бутил-3-í((2’-III-тетразол-5-ил)біфен-4-іл)метилý-1,3-діазаспіро(4,4) нон-1-ен-4-он;

основні фізико-хімічні властивості:

таблеткипо 75 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, з гравіюванняму вигляді серця на одному боці та “2771” - на іншому;

таблеткипо 150 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, згравіюванням у вигляді серця на одному боці та “2772” - на іншому;

таблеткипо 300 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, згравіюванням у вигляді серця на одному боці та “2773” - на іншому;

склад: 1 таблетка по 75 мг містить 75,0 мг ірбесартану; 1 таблеткапо 150 мг містить 150,0 мг ірбесартану; 1 таблетка по 300 мг містить 300,0 мгірбесартану;

допоміжні речовини: лактозимоногідрат, крохмаль кукурудзяний модифікований, натрію кроскармелоза,полоксамер 188, кремнію діоксид гідратований колоїдний, целюлозамікрокристалічна, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Код АТС C09C A04.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Ірбесартан - селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT1). Вінблокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, що реалізуються черезрецептор типу AT1, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II.Специфічна антагоністична дія відносно рецепторів ангіотензину II (AT1)приводить до збільшення концентрації реніну та ангіотензину II в плазмі кровіта до зниження концентрації альдостерону в плазмі. При використаннірекомендованих доз препарату концентрація іонів калію в сироватці істотно незмінюється. Ірбесартан не пригнічує АПФ (кініназу II) - фермент, якийвідповідає за утворення ангіотензину II, здійснює метаболічну деградаціюбрадикініну з утворенням неактивних метаболітів. Для прояву свого ефектуірбесартан не потребує метаболічної активації.

Клінічнаефективність при гіпертензії. Ірбесартан знижує артеріальний тиск примінімальній зміні частоти серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску приприйомі один раз на добу має дозозалежний характер, з тенденцією до виходу наплато в дозах більше 300 мг. Дози 150-300 мг при прийомі один раз на добузнижують артеріальний тиск на мінімумі дії (тобто через 24 години після прийомупрепарату) в положенні хворого лежачи або сидячи.

Максимальнезниження артеріального тиску досягається через 3-6 годин після прийомупрепарату, гіпотензивний ефект зберігається принаймні протягом 24 годин. Через24 години після прийому рекомендованих доз зниження артеріального тискустановить 50-70% у порівнянні з максимальною відповіддю діастолічного тасистолічного тиску. Прийом препарату в дозі 150 мг один раз на добу дає ефект(на мінімумі дії і в середньому за 24 години), аналогічний тому, якийдосягається при розділенні цієї добової дози на два прийоми.

Антигіпертензивнадія ірбесартану стає помітною протягом 1-2 тижнів, а максимальний ефектдосягається на 4-6-му тижні від початку лікування. Гіпотензивний ефектзберігається за умови тривалого лікування. Після припинення лікуванняартеріальний тиск поступово повертається до початкової величини. Ефекту“гіпертензії віддачі” (синдрому відміни) не спостерігалося.

Клінічна ефективність при гіпертензії та цукровому діабеті ІІ типу ззахворюванням нирок. Дослідження IDNT (ірбесартан при діабетичній нефропатії)показало, що ірбесартан сповільнює прогресування ниркового ураження у пацієнтівіз хронічною нирковою недостатністю та вираженою протеїнурією.

З погляду ефективності лікування розглядали підгрупи за статтю, расою,віком, тривалістю діабету, вихідним артеріальним тиском, рівнем креатиніну всироватці та швидкістю екскреції альбуміну. У підгрупах жіночої статі та чорноїраси ренопротективна дія не була очевидною, хоча довірчі інтервали не виключалицього. У жінок спостерігалась підвищена частота нелетального інфаркту міокарда,а у чоловіків – знижена частота нелетального інфаркту міокарда в групіірбесартану у порівнянні з терапевтичним режимом, що ґрунтувався на плацебо. Ужінок, які приймали ірбесартан, відмічалась підвищена частота нелетальногоінфаркту міокарда та інсульту у порівнянні з такою у жінок, які приймалиамлодипін, тоді як частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності булазнижена в усієї популяції. Однак коректного пояснення цих явищ у жінок знайденоне було.

Дослідження ІRМА 2 (вплив ірбесартану намікроальбумінурію у гіпертензивних хворих з цукровим діабетом II типу)показало, що ірбесартан у дозі 300 мг на добу сповільнює прогресуваннязахворювання у пацієнтів з мікроальбумінурією до вираженої протеїнурії.

Супровідне поліпшення швидкості гломерулярноїфільтрації (СГФ) не спостерігалося протягом перших трьох місяців лікування.Уповільнення прогресування захворювання до клінічної протеїнурії було очевиднимуже через три місяці та продовжувалося протягом 2 років. Зниження альбумінурії(< 30 мг/добу) у групі, яка отримувала 300 мг ірбесартану, була більш частою(34 %), ніж у групі плацебо (21 %).

Фармакокінетика.Після прийому внутрішньо ірбесартан добре всмоктується, абсолютнабіодоступність становить приблизно 60-80%. Одночасне вживання їжі істотно невпливає на біодоступність ірбесартану.

Зв’язуванняз білками плазми становить приблизно 96% при незначному зв’язуванні зклітинними компонентами крові. Об’єм розподілу становить 53-93 літри.

Післяприйому внутрішньо ¹⁴С-ірбесартану 80-85% радіоактивності вциркулюючій плазмі припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартанметаболізується в печінці шляхом кон’югації з утворенням глюкуроніду таокислення. Основним метаболітом, що знаходиться в крові, є ірбесартану глюкуронід(приблизно 6%). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окислюєтьсяголовним чином за допомогою цитохрому Р450 CYP2C9, тоді як ізофермент CYP3A4дає незначний ефект.

У терапевтичному інтервалі доз ірбесартанмає лінійну та дозопропорційну фармакокінетику в інтервалі доз від 10 до 600мг. При прийомі внутрішньо доз вище 600 мг (подвоєна максимальна доза)спостерігалося менше, ніж пропорційне, підвищення всмоктування; механізм цьогоявища невідомий. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через1,5-2 години після прийому. Загальний кліренс з організму та нирковий кліренсстановлять 157-176 і 3-3,5 мл/хв відповідно. Час напіввиведення ірбесартану длятермінальної фази становить 11-15 годин. Стабільна рівноважна концентрація вплазмі крові досягається протягом 3 днів від початку застосування препарату приприйомі один раз на день. При повторних прийомах один раз на добу відмічаєтьсяобмежене накопичення ірбесартану в плазмі (<20%). У дослідженні дещо більшвисокі концентрації ірбесартану в плазмі спостерігались у хворих гіпертензіюжіночої статі. Однак відмінностей у часі напіввиведення та акумуляціїірбесартану не було. Не було необхідності в корекції дози для жінок. ЗначенняАUС (площа під кривою концентрації препарату) і С_mах (максимальноїконцентрації) ірбесартану були також дещо вищими у хворих похилого віку(=>65 років), ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Однак кінцевенапіввиведення достовірно не відрізнялося. Не було необхідності в корекції дозидля пацієнтів похилого віку.

Ірбесартан і його метаболітивиділяються з організму як з жовчю, так і з сечею. Після прийому внутрішньо абовнутрішньовенного введення ¹⁴С-ірбесартану приблизно 20%радіоактивності виявляється в сечі, а інша частина - у фекаліях. Менше 2%введеної дози виділяється із сечею у вигляді незміненого ірбесартану.

Порушенняфункції нирок. У хворих з порушенням функції нирок або у хворих, якимпроводиться гемодіаліз, фармакокінетичні параметри ірбесартану істотним чином незмінюються. Ірбесартан не видаляється з організму при гемодіалізі.

Порушенняфункції печінки. Фармакокінетичні параметри ірбесартану істотно незмінюються у хворих на цироз печінки легкого або помірного ступеня тяжкості.

Упацієнтів з тяжкою формою недостатності функції печінки дослідження непроводилися.

Показання для застосування. Лікування есенціальної гіпертензії.

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів із захворюванням нирок іцукровим діабетом ІІ типу у складі антигіпертензивної терапії.

Спосібзастосування та дози. Звичайнапочаткова та підтримуюча доза становить

150мг один раз на добу з їжею або натщесерце. Апровель^(R) у дозі 150 мгодин раз на добу звичайно забезпечує кращий 24-годинний контроль артеріальноготиску, ніж у дозі 75 мг. Однак може бути запропонована початкова терапія в дозі75 мг, наприклад для пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, або дляпацієнтів старше 75 років.

Дляпацієнтів, у яких артеріальний тиск недостатньо регулюється дозою 150 мг одинраз на добу, доза Апровелю^(R) може бути підвищена до 300 мг, абоможна паралельно призначити інший гіпотензивний препарат. Зокрема, булопоказано, що приєднання до терапії Апровелем^(R) діуретика, такого якгідрохлоротіазид, мало адитивний ефект.

Ухворих на гіпертонічну хворобу та цукровий діабет (тип II) лікування необхіднопочинати дозою 150 мг Апровелю^(R) один раз на добу, яку потімдоводять до 300 мг один раз на добу, що є кращою підтримуючою дозою дляпацієнтів із захворюванням нирок.

Побічнадія. Частота побічних реакцій,наведених нижче, визначалася так: дуже розповсюджені (=>1/10), розповсюджені(>1/100, <1/10), нерозповсюджені (>1/1 000, <1/100), рідкі(>1/10 000, <1/1 000), дуже рідкі (<1/10 000).

Порушеннянервової системи. Розповсюджені: запаморочення.

Серцеві.Нерозповсюджені: тахікардія.

Судинні.Нерозповсюджені: припливи.

Респіраторні.Нерозповсюджені: кашель.

Шлунково-кишкові.Розповсюджені: нудота, блювання. Нерозповсюджені: діарея, диспепсія, печія.

Репродуктивнасистема та молочні залози. Нерозповсюджені: статева дисфункція.

Загальнийстан і стан місця введення. Розповсюджені: стомлюваність. Нерозповсюджені: більу грудній клітці.

Лабораторнідослідження. Розповсюджені: збільшення рівня креатинкінази плазми (у 1,7%хворих), яке не супроводжувалося скелетно-м’язовими проявами.

Гіпертензіята цукровий діабет II типу із захворюванням нирок. Крім побічних дій, описаних вище, у хворих нагіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу з мікроальбумінурією та з нормальноюфункцією нирок у 0,5 % хворих спостерігалися ортостатичне запаморочення таортостатична гіпотензія (нерозповсюджені побічні ефекти).

Ухворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу та з протеїнурією >900 мг/ добу крім цього спостерігалися нижченаведені побічні реакції.

Порушеннянервової системи. Розповсюджені: ортостатичне запаморочення.

Судинні.Розповсюджені: ортостатична гіпотензія.

Порушенняскелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток. Розповсюджені: скелетно-м’язовийбіль.

Лабораторнідослідження. Гіперкаліємія частіше спостерігалась у хворих на діабет, якіотримували Апровель^(R), ніж плацебо. У хворих на гіпертонічнухворобу, цукровий діабет II типу з мікроальбумінурією та нормальною функцієюнирок гіперкаліємія (=> 5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 29,4% хворих (дужерозповсюджена), які отримували по 300 мг Апровелю^(R), і у 22% хвориху групі плацебо. У хворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу та зхронічною нирковою недостатністю з вираженою протеїнурією гіперкаліємія (=>5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 46,3% хворих, які отримували Апровель^(R),і у 26,3% хворих у групі плацебо.

Зниженнярівня гемоглобіну, яке не мало клінічного значення, спостерігалось у 1,7%хворих на гіпертонічну хворобу та діабетичну нефропатію (розповсюджене).

Порушенняімунної системи. Рідкі: алергічні реакції (висип, кропив’янка, ангіоневротичнийнабряк).

Порушенняметаболізму. Дуже рідкі: гіперкаліємія.

Порушеннянервової системи. Дуже рідкі: головний біль.

Порушенняслуху та вестибулярного апарату. Дуже рідкі: дзвін у вухах.

Шлунково-кишковіпорушення. Дуже рідкі: дисгевзія.

Гепатобіліарніпорушення. Дуже рідкі: порушення функції печінки, гепатит.

Порушенняскелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток. Дуже рідкі: міалгія,артралгія.

Порушенняфункції нирок і сечовидільної системи. Дуже рідкі: порушення функції нирок (вокремих випадках – ниркова недостатність у хворих групи підвищеного ризику).

Протипоказання.Підвищена чутливість добудь-якого компонента препарату. Вагітність. Лактація. Діти до 18 років.

Передозування.Досвід застосуванняпрепарату при лікуванні дорослих людей в дозах до 900 мг на добу протягом 8тижнів не виявив токсичності Апровелю^(R). Найбільш імовірні проявипередозування виражаються в гіпотензії і тахікардії; брадикардія також можебути проявом передозування. Відсутня будь-яка специфічна інформація відноснолікування передозування Апровелю^(R). За хворим потрібно встановитиретельне спостереження, лікування повинно мати симптоматичний і підтримуючийхарактер. Заходи, що пропонуються, включають провокація блювання і/абопромивання шлунка. При лікуванні передозування може бути застосовано активованевугілля. Апровель^(R) не виводиться з організму при гемодіалізі.

Особливостізастосування. ЕфективністьАпровелю^(R) не залежить від віку та статі хворих. Як і в разіприйому інших препаратів, що впливають на систему“ренін–ангіотензин-альдостерон”, хворі на гіпертонічну хворобу, які належать дочорної раси, реагують на монотерапію ірбесартаном меншою мірою. Коли ірбесартанзастосовується одночасно з малою дозою гідрохлортіазиду (наприклад 12,5 мг надобу), гіпотензивний ефект у хворих чорної раси наближається до ефекту, щоспостерігається у хворих, які належать до білої раси.

Ірбесартанне дає будь-якого помітного ефекту на вміст сечової кислоти в сироватці або навиділення сечової кислоти із сечею.

Порушення функції нирок. Для хворих з порушеною функцією нирок корекціядози не потрібна. Більш низька початкова доза (75 мг) може бути запропонованадля пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі.

Дефіцитоб’єму внутрішньосудинної рідини. Об’єм і/або дефіцит натрію повинен бутискоригований до початку застосування Апровелю^(R).

Порушенняфункції печінки. Не потрібна корекція дози для хворих з порушеннями функціїпечінки легкого або помірного ступеня тяжкості. Щодо пацієнтів з тяжкимипорушеннями функції печінки клінічні дані відсутні.

Хворіпохилого віку. Хоч пацієнтам старше 75 років для початкової терапіїрекомендується доза 75 мг, звичайно для хворих похилого віку корекція дози непотрібна.

Застосуванняв педіатрії. Безпека та ефективність застосування препарату Апровель^(R)для лікування дітей не встановлені.

Порушенняводно-сольового балансу. У зневоднених хворих і/або хворих з дефіцитом іонів натріювнаслідок інтенсивного лікування діуретиками, проносу, блювання або обмеженнявживання солі може розвиватися симптоматична гіпотензія, особливо після прийомупершої дози препарату. Зазначені патологічні стани необхідно скоректувати передпочатком застосування препарату Апровель^(R).

Реноваскулярнагіпертензія. Хворі з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозомартерії єдиної функціонуючої нирки, що приймають інші препарати, які впливаютьна систему “ренін-ангіотензин-альдостерон”, належать до групи підвищеногоризику відносно розвитку тяжкої гіпотензії або ниркової недостатності. Хоч таківипадки відносно препарату Апровель^(R) не описані, подібний ефектможе бути і при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Ниркованедостатність і трансплантація нирок. При лікуванні Апровелем^(R)пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендовано періодичний моніторинг рівнякалію і креатиніну сироватки. Немає клінічних даних відносно застосування Апровелю^(R)для лікування пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирок.

Хворіна гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом ІІ типу із захворюванням нирок.Аналіз, проведений при дослідженні препарату в хворих з вираженою нирковоюнедостатністю (див. “Фармакодинаміка”), показав, що вплив Апровелю^(R)на нирки, серце та судини в різних підгрупах хворих неоднаковий. Цей вплив бувменш сприятливим особливо в жінок і осіб, які не належать до білої раси.

Гіперкаліємія.Як і в разі застосування інших препаратів, що впливають на систему“ренін-ангіотензин-альдостерон”, гіперкаліємія може спостерігатися під часлікування Апровелем^(R), особливо за наявності нирковоїнедостатності, протеїнурії, зумовленої діабетичною нефропатією, і/абозахворювань серця. Для пацієнтів групи ризику рекомендований адекватниймоніторинг калію в сироватці.

Стенозаортального або мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.Як і в разі застосування інших вазодилататорів, необхідно вжити спеціальнихзаходів обережності щодо пацієнтів з аортальним або мітральним стенозом абохворих на обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.

Первиннийальдостеронізм. Пацієнти з первинним альдостеронізмом звичайно не реагують нагіпотензивні препарати, що діють шляхом інгібування системи“ренін-ангіотензин”. Тому застосовувати Апровель^(R) у таких випадкахне рекомендується.

Загальніособливості. У хворих, судинний тонус і функція нирок яких залежать переважновід активності системи “ренін-ангіотензин-альдостерон” (наприклад у хворих зтяжкими формами застійної серцевої недостатності або із захворюваннями нирок,включаючи стеноз ниркової артерії), лікування інгібіторамиангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністами рецепторів ангіотензинуІІ, що впливають на цю систему, може спричинити гостру гіпотензію, азотемію,олігурію та, у поодиноких випадках, гостру ниркову недостатність. Як і призастосуванні будь-якого іншого гіпотензивного препарату, надмірне зниженняартеріального тиску у хворих на ішемічну кардіопатію або з ішемічнимсерцево-судинним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда абоінсульту. При застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферментуАпровель^(R) і інші антагоністи ангіотензину менш ефективно знижувалиартеріальний тиск у хворих чорної раси, ніж у хворих інших рас, імовірно, узв’язку з перевагою низького рівня реніну в пацієнтів чорної раси, які хворіютьна гіпертензією (див. “Фармакодинаміка”).

Впливна здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що вимагають підвищеноїуваги. Ефект Апровелю^(R) на здатність управляти автомобілем івиконувати роботу, що вимагає підвищеної уваги, не вивчався. Однак слід братидо уваги, що під час лікування гіпертензії можуть спостерігатися запамороченнята втома.

Вагітність.Апровель^(R) не рекомендується застосовувати в період вагітності.Необхідно перейти на альтернативну терапію до початку запланованої вагітності.В другому та третьому триместрах вагітності засоби, які впливають безпосередньона систему “ренін-ангіотензин”, можуть спричинити ниркову недостатність плодуабо новонародженого, черепну гіпоплазію плоду та навіть смерть плоду, томуАпровель^(R) протипоказаний протягом другого та третього триместріввагітності. Апровель^(R) необхідно відмінити якомога раніше післявиявлення вагітності. Якщо через неуважність терапія Апровелем^(R)продовжувалася тривалий час, необхідно перевірити стан кісток і мозкових судинчерепа та функцію нирок за допомогою ехографії.

Лактація.Апровель^(R) протипоказаний при годуванні груддю. Невідомо, чиекскретується Апровель^(R) у материнське молоко у людини. Апровель^(R)екскретується в молоко щурів у період лактації.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами.

Діуретикита інші гіпотензивні препарати. При одночасному застосуванні Апровелю^(R)з іншими антигіпертензивними препаратами його гіпотензивна дія можепосилюватися. Апровель^(R) застосовували в поєднанні з іншимигіпотензивними препаратами, такими як бета-адреноблокатори, блокаторикальцієвих каналів тривалої дії та тіазидні діуретики. Попереднє лікуваннядіуретиками у високих дозах може призвести до зневоднення організму тапідвищити ризик розвитку гіпотензії на початку лікування Апровелем^(R).

Калієвідобавки та діуретики, що зберігають калій. Досвід, отриманий при застосуванніінших лікарських препаратів, які впливають на систему“ренін-ангіотензин-альдостерон”, показує, що одночасне застосування діуретиків,які зберігають калій, калієвих добавок, солезамінників, що містять калій, абоінших препаратів, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці (наприкладгепарин) може призвести до підвищення вмісту калію в сироватці крові. Тому нерекомендується одночасне застосування таких препаратів з Апровелем^(R).

Літій.Оборотне підвищення концентрації літію в сироватці та його токсичності було відміченопри одночасному використанні літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючогоферменту. В поодиноких випадках подібні ефекти спостерігалися при застосуванніАпровелю^(R). Тому така комбінація не рекомендується. Якщо ж вонанеобхідна, рекомендується ретельний контроль рівня літію в сироватці крові.

Нестероїдніпротизапальні препарати При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензинуІІ і нестероїдних протизапальних засобів (наприклад селективних інгібіторівСОХ-2, ацетилсаліцилової кислоти (>3 г на добу) та неселективних НПЗЗ) можезменшуватися гіпотензивна дія Апровелю^(R). Як і у випадку зінгібіторами АПФ, одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ і НПЗЗможе збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи ймовірність розвиткугострої ниркової недостатності, та призводити до збільшення рівня калію всироватці крові, особливо у хворих із порушеною функцією нирок. Таку комбінаціюслід застосовувати з обережністю, особливо відносно хворих похилого віку.Хворим необхідно провести відповідну гідратацію та здійснювати контроль функціїнирок під час комбінованої терапії та періодично після її закінчення.

Додатковаінформація відносно лікарських взаємодій. Фармакокінетика дигоксину незмінювалася при одночасному застосуванні з Апровелем^(R) у дозі 150мг у здорових чоловіків-добровольців. Фармакокінетика Апровелю^(R) незмінюється при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом. Апровель^(R)головним чином метаболізується за рахунок ізоферменту CYP2C9 і меншою мірою -глюкуронізацією. Не спостерігалося значних фармакокінетичних іфармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Апровелю^(R)з варфарином, який метаболізується за допомогою CYP2C9. Дія стимуляторівCYP2C9, таких як рифампіцин, на фармакокінетику Апровелю^(R) вивченіне були.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухомумісці при температурі до 30°С. Термін придатності - 3 роки.