основні фізико-хімічні властивості:

• округлі двоопуклі таблетки жовтого кольору,

вкриті плівкою оболонкою, з відбитком GX CH1 з одного боку та насічкою - з іншого;

склад:

• 1 таблетка містить азатіоприну 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, кислота стеаринова, гіпромелоза, макроголь 400.

andnbsp;

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

andnbsp;

Фармакотерапевтична група.

• Імуносупресанти. Код АТС L04AX01.

andnbsp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Азатіоприн є імідазольним похідним 6-меркаптопурину (6-МП). In vivo він швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол. 6-МП швидко проходить крізь мембрану клітини і внутрішньоклітинно перетворюється на ряд пуринових аналогів, що включають головні активні нуклеотиди. Швидкість перетворення різна у різних пацієнтів. Нуклеотиди не проникають через клітинну мембрану, тому не циркулюють у рідинах організму. Виводиться 6-МП головним чином у вигляді неактивого окисленого метаболіту. Окислення відбувається за допомогою ксантиноксидази, ферменту, що пригнічується алопуринолом. Дія метилнітроімідазолу до кінця не з’ясована, однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП. Концентрація в плазмі азатіоприну та 6-МП не має прогностичної цінності щодо ефективності та токсичності цих компонентів.

Хоча точний механізм дії до кінця не з’ясований, припускається, що він включає:

- вивільнення 6-МП, який діє як пуриновий антиметаболіт;

- можливу блокаду -SH груп шляхом алкілування;

пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь в імунній відповіді;

руйнування дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) шляхом інкорпорації

andnbsp;пуринових аналогів.

З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає через декілька тижнів або місяців.

Фармакокінетика. Імуран добре абсорбується з верхніх ділянок шлунково-кишкового тракту. Досліди на мишах з радіоактивним азатіоприном показали відсутність незвично високих концентрацій у будь-яких тканинах організму, невелика його кількість виявлена у головному мозку.

Рівень азатіоприну та 6-МП у плазмі не має чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю та токсичністю Імурану. Після перорального застосування міченого радіоактивного азатіоприну максимум радіоактивності у плазмі досягається через 1 - 2 години та зменшується з періодом напіввиведення у 4 - 6 годин. Азатіоприн швидко та екстенсивно метаболізується і виводиться головним чином у вигляді 6-тіосечової кислоти з сечею.

andnbsp;

Показання для застосування.

У комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імуносупресивними препаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також зменшує потребу у кортикостероїдах при трансплантації нирок.

Лікування запальних захворювань кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) у хворих, які потребують лікування кортикостероїдами, у пацієнтів, що погано переносять кортикостероїдну терапію, а також в осіб, нечутливих до іншої стандартної терапії першого вибору.

Як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами та/або іншими препаратами (що може включати зменшення дози або відміну кортикостероїдів) застосовується при таких хворобах:

тяжкий ревматоїдний артрит;

системний червоний вовчак;

дерматоміозит та поліміозит;

аутоімунний хронічний активний гепатит;

вульгарна пухирчатка;

вузликовий поліартеріїт;

аутоімунна гемолітична анемія;

хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;

рецидивний переміжний розсіяний склероз.

andnbsp;

Спосіб застосування та дози.

З метою одержання додаткової інформації у кожному окремому випадку рекомендується звертатись до спеціальної медичної літератури.

Застосування у дорослих та дітей.

Дози при трансплантації.

Залежно від режиму імуносупресії в перший день може застосовуватись доза до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Підтримуюча доза становить

1 – 4 мг/кг маси тіла на добу і повинна встановлюватись залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності.

Дані досліджень свідчать, що терапія Імураном повинна проводитись невизначено довго, навіть якщо необхідні низькі дози, через ризик відторгнення трансплантанту.

Дози для лікування розсіяного склерозу

Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2 – 3 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Для досягнення ефективності лікування може знадобитись більше року. Контроль за прогресуванням хвороби може бути встановлений після двох років лікування.

Дози при інших захворюваннях.

Загалом початкова доза становить 1 – 3 мг/кг маси тіла на добу і повинна уточнюватись у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка проявляється через тижні або місяці лікування) та гематологічної толерантності.

При появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується. При відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення Імурану. Однак при лікуванні запальних захворювань кишечнику тривалість лікування становить не менше 12 місяців і терапевтичний ефект може виявитись тільки після 3 – 4 місяців лікування.

Підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу, залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність[LY1] .

Застосування у хворих похилого віку: див. “Застосування у пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю”.

Досвід застосування Імурану у хворих похилого віку обмежений. Хоча доступні дані свідчать, що частота побічної дії у хворих похилого віку, які лікуються Імураном, не відрізняється від такої в інших пацієнтів, рекомендується підтримувати дози на нижній межі норми.

Особливу увагу слід приділити контролю за гематологічною відповіддю та зменшувати підтримуючу дозу до мінімально необхідної.

Застосування у пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю.

У пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю слід застосовувати мінімальні дози терапевтичного діапазону (див. “Спеціальні застереження”).

andnbsp;

Протипоказання.

Імуран протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до азатіоприну та інших компонентів препарату. Гіперчутливість до 6-меркаптопурину.

andnbsp;

Особливості застосування.

Застосування Імурану є потенційно небезпечним. Тому він повинен призначатися тільки у тому разі, коли існує можливість адекватного контролю за хворим з метою виявлення токсичних ефектів протягом всього періоду лікування.

Рекомендується протягом перших 8 тижнів лікування Імураном щотижня або частіше (при використанні високих доз або при наявності важкої ниркової та печінкової недостатності) проводити повні аналізи крові, включаючи підрахунок тромбоцитів. В подальшому частоту аналізів крові можна зменшити, але не менше, ніж до 1 разу на місяць, у крайньому випадку – не менше, ніж

1 аналіз у 3 місяці.

Пацієнти, що отримують Імуран, повинні негайно повідомляти свого лікаря про появу у них інфекцій, раптових синців або кровотеч та інших проявів пригнічення кісткового мозку.

Дуже рідко у деяких пацієнтів з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути незвично збільшена чутливість до мієлосупресивного ефекту азатіоприну, що може призводити до швидкого пригнічення кісткового мозку на фоні лікування Імураном. Ці явища можуть загострюватися при одночасному призначенні препаратів, що пригнічують ТПМТ, наприклад, олсалазину, месалазину та сульфасалазину. Також повідомлялось про можливий взаємозв’язок між зменшенням ТПМТ активності та виникненням вторинної лейкемії та мієлодисплазії у деяких хворих, які лікуються 6-меркаптопурином (активним метаболітом азатіорину) у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Хоча в деяких лабораторіях проводять тести на визначення дефіциту ТПМТ, такі тести не виявляють всіх пацієнтів з ризиком виникнення тяжкої токсичності. Тому слід проводити ретельний контроль аналізів крові пацієнта.

Ниркова та/або печінкова недостатність

Очікувалось, що токсичність Імурану буде збільшуватись при наявності ниркової недостатності, але в результаті досліджень це не підтвердилось. Однак рекомендується дозу встановлювати на нижній межі рекомендованого діапазону та ретельно контролювати гематологічну відповідь. При появі гематологічної токсичності доза повинна бути зменшена далі.

З обережністю слід призначати Імуран хворим з печінковою недостатністю, необхідно регулярно контролювати аналізи крові та печінкові функціональні тести. Метаболізм Імурану у цих хворих може порушуватися, тому доза встановлюється на нижній межі рекомендованого діапазону. При появі гематологічної або печінкової токсичності доза повинна бути зменшена далі.

Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран шкідливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (синдромом Леша – Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, не рекомендується призначати їм Імуран.

Мутагенність

Хромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, які ліувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідких випадків ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном, виявлено не було. При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ хвилями спостерігався синергічний кластогенний ефект.

Фертильність

Одужання від хронічної ниркової недостатності після трансплантації нирок та застосування Імурану супроводжувалось підвищенням фертильності у жінок і чоловіків.

Канцерогенність

Ризик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри ( меланома та не-меланома), саркоми (Капоші та не-Капоші) та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами. Цей ризик більше пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Є повідомленння про те, що зменшення або відміна імуносупресивного лікування призводила до часткового або повного регресу неходжкінської лімфоми та саркоми Капоші.

Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імуннної системи, тому терапія Імураном повинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячного проміння та УФ опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції, викликані вірусом Varicella Zoster

Інфекції, викликані вірусом Varicella Zoster, можуть ставати тяжчими під час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними, особливо з огляду на наступне: перед призначенням імуносупресантів слід перевірити, чи мав пацієнт захворювання, викликані вірусом Varicella Zoster. Для цього буде корисним серологічне тестування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу, слід уникати контакту з індивідуумами з вітряною віспою або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу або herpes zoster та вирішити питання про пасивну імунізацію

Varicella Zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом Varicella Zoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримуючу терапію.

Вагітність та лактація

Імуран не слід призначати під час вагітності без ретельної оцінки переваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату.

Є дані про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тіла при застосуванні Імурану жінками під час вагітності, особливо у сполученні із кортикостероїдами. Повідомлень про тератогенність Імурану недостатньо, але, як і при прийомі всіх цитотоксичних препаратів, при його прийомі слід застосовувати адекватну контрацепцію, оскільки є поодинокі дані про спонтанні аборти при застосуванні Імурану матір’ю або батьком.

Азатіоприн та його метаболіти проникають через плаценту. У деякої кількості немовлят, матері яких лікувались азатіоприном під час вагітності, спостерігались лейкопенія та тромбоцитопенія. Тому надзвичайна увага повинна приділятися контролю за станом крові у жінок під час вагітності.

У жінок, що годують груддю під час лікування азатіоприном, у грудному молоці виявляється 6-меркаптопурин.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Даних про вплив азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає і він не може бути зумовлений фармакологічними особливостями препарату.

andnbsp;

Умови та термін зберігання.

Термін придатності – 5 років. Зберігати у захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі нижче 25°С.

andnbsp;