Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
сорафениба тозилат	274 мг
(эквивалентно 200 мг сорафениба основания)
вспомогательные вещества: МКЦ; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (5 сР); магния стеарат; натрия лаурилсульфат; гипромеллоза (15 сР)
оболочка: гипромеллоза; макрогол 3350; титана диоксид; железа оксид красный

в блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера.

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой — цифра «200».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. При приеме препарата вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, биодоступность препарата близка к таковой при приеме натощак. Прием сорафениба вместе с пищей, содержащей высокое количество жира, снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%.
Многократный прием сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом ведет к бóльшему его накоплению (в 2,5–7 раз).
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его приема, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой составляет менее 2.
Связывание с белками — 99,5%.
Сорафениб преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени — с участием CYP3A4 и глюкуронизации — с участием UGT1А9.
T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Педиатрические больные. Данные по фармакокинетике препарата у педиатрических больных отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические данные у больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек не отличались от таковых у больных с нормальной функцией почек. Фармакокинетика сорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) и у больных на гемодиализе не изучалась.
Печеночная недостаточность. У больных с легкими или умеренными нарушениями функции печени показатели экспозиции находились в тех же пределах, что и у больных без нарушения функции печени. Фармакокинетика сорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика

Сорафениб является ингибитором многочисленных ферментов из группы киназ. Сорафениб ингибирует размножение опухолевых клеток мышиной почечно-клеточной карциномы (RENCA), и широкого спектра человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у мышей с удаленным тимусом. Ингибирование размножения опухолевых клеток сопровождается уменьшением ангиогенеза в опухолевой ткани.

Показания

Метастатический почечно-клеточный рак.

Противопоказания

повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
кожные заболевания;
артериальная гипертензия;
повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
нестабильная стенокардия;
перенесенный инфаркт миокарда;
комплексная терапия с иринотеканом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей, и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто — приливы крови к лицу; нечасто — гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, мультиформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром.
Психические нарушения: часто — депрессия.
Со стороны системы слуха: часто — звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.
Со стороны урогенитальной системы: часто — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.
Со стороны эндрокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ; повышение международного нормализованного отношения (MHO) и уровня протромбина.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто — астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — присоединение вторичных инфекций.

Взаимодействие

Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ/MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом (см. также «Особые указания»).
Субстраты других специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого (SN-38) в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение максимальной плазменной концентрации SN-38 на 67–120% и увеличение максимальной плазменной концентрации иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: симптоматическое. Антидот к сорафенибу не известен.

Способ применения и дозы

Внутрь, в промежутках между приемами пищи или вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая суточная доза — 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 200–400 мг 1 раз в сутки.
Рекомендации по снижению дозы или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице.
Таблица
Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности

Степень кожной токсичности	Эпизоды	Рекомендации по модификации доз сорафениба
1-я степень: онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента	Любой по счету	Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии
2-я степень: эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента	При первом возникновении	Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг/сут на 28 дней) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней — см. ниже. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной.
Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-3-й эпизоды развития кожной токсичности	Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до токсичности 1-й степени). при возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сут ежедневно.
Возникновение кожной токсичности в 4-й раз	Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях
3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя	При первом возникновении или 2-м эпизоде	Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до токсичности 1-й степени). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии Нексаваром снизить дозу до 400 мг/сут ежедневно. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной.
При 3-м эпизоде	Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состяния больного и его предпочтениях.

Отдельные группы больных
Дети
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Пожилые больные
Коррекция дозы, в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Пациентам с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Особые указания

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).
Во время и, как минимум, в течение 3 мес после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Срок годности

2,5 года

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.