ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЗЕНАПАКС

(ZENAPAX®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: даклізумаб;

основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесцююча, безбарвнаабо світло-жовтого кольору рідина, без видимих домішок;

склад: 5 мл препарату містить 25 мг даклізумабу;

допоміжніречовини: полісорбат 80, натрію хлорид, натрію фосфат одноосновний (натріюгідрофосфат), натрію фосфат двоосновний (натрію дигідрофосфат), кислотахлористоводнева, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Даклізумаб – рекомбіновані гуманізовані антитіла IgG1(анти-Тас), що діють як антагоністи рецепторів до інтерлейкину-2 (ІЛ-2).Даклізумаб з високою специфічністю зв’язується з альфа-субодиницею (Тас)високоафінного рецепторного комплексу ІЛ-2 (який експресується на активованихТ-клітинах) і пригнічує зв’язування і біологічну активність ІЛ-2. ПризначенняЗенапаксу пригнічує опосередковану ІЛ-2 активацію лімфоцитів - вкрай важливуланку патогенезу імунної реакції, що лежить в основі відторгненнятрансплантату.

У рекомендованих дозах даклізумаб насичує рецепторну субодиницю Тас натермін близько 90 днів. При цьому не виявляється ніяких антитіл, які бзмінювали ефективність, безпеку, сироваткові концентрації даклізумабу абоякі-небудь інші клінічно значущі параметри.

Виражених змін числа циркулюючих лімфоцитів або фенотипів клітин, завинятком цілком очікуваного транзиторного зменшення Тас-позитивних клітин, невиявляється.

Зенапакс достовірно знижує частоту підтвердженого гістологічно гостроговідторгнення ниркового алотрансплантату протягом 6 місяців після пересадки.Збільшення частоти відторгнення після відміни препарату (“ребаунд-синдрому”) невідзначалося.

Виживаність хворих, що одержували Зенапакс, через 6 і 12 місяців післятрансплантації істотно зростала у порівнянні з такою ж у групі, що одержувалаплацебо.

При лікуванні Зенапаксом антилімфоцитарна терапія з приводу гостроговідторгнення трансплантату потрібна була меншому числу хворих, чим при введенніплацебо.

Фармакокінетика. У хворих, які перенесли алогенну пересадку нирки тазастосовували Зенапакс у дозі 1 мг/кг через кожні 14 днів (усього 5 інфузій),при останньому (п’ятому по рахунку) введенні препарату відзначалося підвищеннясередніх максимальних концентрацій у сироватці (± стандартне відхилення) (32 ±22 мкг/мл) у порівнянні з такими ж після першого введення (21 ± 14 мкг/мл).Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ± стандартне відхилення) перед п’ятимвведенням препарату склали 7.6 ± 4.0 мкг/мл.

Для повного насичення рецепторів до ІЛ-2 необхідні сироватковіконцентрації препарату від 0,5 до 0,9 мкг/мл, а для пригнічення опосередкованоїІЛ-2 біологічної активності – від 5 до 10 мкг/мл. Рекомендований режимдозування препарату (по 1 мг/кг через кожні 14 днів) дозволяє досягтисироваткових концентрацій, що забезпечують насичення альфа-рецепторів до ІЛ-2протягом більше 90 днів після трансплантації, тобто найважливішого відрізкапосттрансплантаційного періоду.

Період напіввиведення даклізумабу у хворих з нирковим алотрансплантатомколивається від 270 до 919 годин (середній - 480 годин), що еквівалентноперіодові напіввиведення Ig людини. Це обумовлено гуманізацією білка, тобтокомбінацією, що визначає компліментарність регіонів мишачих анти-Тас антитіл зрамковими і константними ділянками IgG1 людини.

На системний кліренс даклізумабу впливає маса тіла, вік, стать, раса інаявність протеінурії. Установлений вплив маси тіла на системний кліренспрепарату свідчить на користь його дозування за принципом “мг на кг маси тіла”.Рекомендований режим дозування забезпечує експозицію препарату у межах 30% відстандартної експозиції в групах хворих із самими різними демографічнимихарактеристиками.

У хворих з нирковим трансплантатомкорегувати дозу Зенапаксу залежно від інших виявлених факторів (статі,протеінурії, раси і віку) не потрібно.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Діти. У хворих, які одержували Зенапакс у дозі 1 мг/кг через кожні 14днів (усього 5 інфузій), при першому введенні препарату відзначалася середняконцентраця у сироватці (± стандартне відхилення) 16 ± 12 мкг/мл та при п’ятомувведенні – 21 ± 14 мкг/мл. Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ±стандартне відхилення) перед п’ятим введенням препарату склали 5,0 ± 2,7мкг/мл. Тас-субодиниці рецепторів до ІЛ-2 насичувались відразу ж після першоговведення препарату в дозі 1,0 мг/кг та залишались в стані насичення не менше 3перших місяців після трансплантації. Насичення Тас-субодиниць рецептора до ІЛ-2було таким же, як і у дорослих хворих при тому ж режимі дозування.

Показання для застосування.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих, що перенеслитрансплантацію нирки (у складі імуносупресивної терапії разом з циклоспориномта кортикостероїдами).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Зенапаксу для дорослих та дітей складає 1 мг/кг маситіла. Розчин Зенапаксу в обсязі, що містить потрібну дозу, доводиться до 50 млстерильним 0.9% розчином натрію хлориду і вводиться внутрішньовенно протягом 15хвилин. Препарат можна вводити в периферичну або центральну вену.

Перше введення Зенапаксу повинно здійснюватися за 24 години дотрансплантації. Друга і кожна наступна доза препарату вводяться з інтервалами14 днів, загалом - 5 доз. Час введення наступних доз не повинне відхилятися відзапланованого більш ніж на один день у той чи інший бік.

Особливівказівки по дозуванню.

Досвід застосування Зенапаксу у хворих літнього віку (старше 65 років)обмежений через невелику кількість пересадок, що їх було виконано пацієнтамцієї вікової групи.

Корекції дози у хворих з тяжкою нирковою недостатністю не потрібна.

Даних по дозуванню у хворих з тяжким ураженням печінки немає.

Особливі вказівки по використанню препарату.

Зенапакс не призначений для введення в нерозведеному вигляді. Передвнутрішньовенним введенням препарат слід розвести до 50 мл стерильним розчином0,9% натрію хлориду. Змішуючи розчини, не можна зтрушувати флакон, щоб не булопіноутворення; для розчинення його необхідно обережно перевертати. Необхідновжити заходів по забезпеченню стерильності приготовленого розведеного розчину,бо препарат не містить антимікробних концервантів чи бактеріостатиків.

Перед введенням парентеральні препарати слід обстежити на наявністьмеханічних домішок чи зміни забарвлення.

Після приготування розчину його потрібно ввести не пізніше, ніж через 4год. Якщо розчин потрібно зберігати довше, це слід робити у холодильнику притемпературі 2 – 8 °С, але не більше 24 год.

Добавляти до приготовленого розчину Зенапаксу інші препарати абовводити їх одночасно через одну і ту ж інфузійну систему не можна.

Побічна дія.

Зенапакс не має вираженоїтоксичності. Профіль токсичності інших імунодепресантів (циклоспорин ікортикостероїди, в тому ж числі у комплексі з азатіоприном або мофетилумікофенолатом) при одночасному прийомі Зенапаксу такий же, як і при одночасномупризначенні плацебо. Дані по безпечності застосування Зенапаксу у порівнянні зплацебо та на фоні прийому циклоспорину і кортикостероїдів наведені нижче.

Небажані явища відзначалися у 95% хворих із групи плацебо та у 96%хворих із групи, що одержувала Зенапакс. Небажані явища, що стали причиноювибування з дослідження у 8,5% хворих із групи плацебо і у 8,6% хворих з групи,що отримували Зенапакс.

Тяжкі небажані явища були зареєстровані у 44% хворих у групі плацебо тау 40% хворих у групі Зенапаксу.

Смертельні випадки в перші 6 місяців після трансплантації мали місце у3,41% хворих, що одержували плацебо, та у 0,6% хворих, що одержували Зенапакс.Смертність через 12 місяців склала 4.4% у групі плацебо та 1.5% у групіЗенапаксу.

Найбільш розповсюдженими небажаними явищами були порушення з бокушлунково-кишкового тракту, що з однаковою частотою відзначалися як у групіЗенапаксу (67%), так і в групі плацебо (68%).

Нижче наведені явища, що спостерігались у ≥ 5% хворих прилікуванні Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Закрепи, нудота, діарея, блювання,абдомінальний біль, диспепсія, метеоризм, біль в епігастральній ділянці.

Центральна та периферична нервова системи. Тремор, головний біль,запаморочення, безсоння.

Сечовивідні шляхи. Олігоурія, дизурія, некроз канальців нирок.

Організм в цілому. Біль в грудній клітці, гарячка, слабкість, набряки.

Серцево-судинна система. Підвищення або зниження артеріального тиску,тахікардія, кровотечі, тромбоз.

Органи дихання. Задишка, набряк легень, кашель.

Шкіра. Погане заживлення ран, акне.

Опорно-руховий апарат. Біль в кістках та м’язах, біль в поперековому відділіхребта.

Система кровотворення та лімфатична система. Лімфоцеле.

Небажані ефекти, що спостерігались у 2 – 5% хворих, що отримувалилікування Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Метеоризм, гастрит, геморой.

Порушення обміну речовин та харчування. Затримка рідини, цукровийдіабет, зневоднення.

Сечовивідні шляхи. Ураження нирок, гідронефроз, кровотечі із сечовихшляхів, ниркова недостатність, затримка сечі.

Організм в цілому. Гарячка, слабкість, анафілактоїдні реакції.

Центральна та периферична нервова системи. Судоми нижніх кінцівок,парестезії, депресія.

Органи дихання. Ателектаз, застійні явища в легенях, фарингіт, риніт,гіпоксія, плевральний випіт.

Шкіра та її придатки. Свербіж, гірсутизм, висип, пітливість, реакції вмісці ін’єкції.

Опорно-руховий апарат. Біль в суглобах.

Органи відчуття. Порушення зору.

Злоякісні новоутворення. Через рік частота злоякісних новоутворень вгрупі плацебо була 2,7%, в групі Зенапаксу – 1,5%. Включення Зенапаксу в схемутерапії не збільшувало число післятрансплантаційних лімфом, частота якихскладала менше 1% як в групі плацебо, так і в групі Зенапакса.

Гіперглікемія. Відхилення в загальному і біохімічному аналізі крові привикористанні плацебо і Зенапаксу спостерігались з однаковою частотою, завиключенням рівня глікемії натще серце (вимірювалось у невеликої кількостіхворих). Підвищення концентрації глюкози в крові спостерігалось у 16% (10 із64) хворих на плацебо і у 32% (28 із 88) на Зенапакс. Більшість випадківгіперглікемії виникало або в перший день після трансплантації, коли пацієнтиотримували великі дози кортикостероїдів, або у хворих з цукровим діабетом.

Інфекційна захворюваність Загальна частота інфекцій, в тому числівірусних, грибкових, бактеріємії та септицемії, а також пневмонії, при використанніЗенапаксу було не більше, ніж при плацебо. Цитомегаловірусна інфекція розвиласяу 16% пацієнтів, що одержували плацебо, та у 13% хворих, що одержувалиЗенапакс. Проте виключення склали гнійно-запальні захворюванняпідшкірно-жирової клітковини та ранові інфекції, які спостерігались у 4,1%хворих в групах плацебо і у 8,4% хворих в групах Зенапаксу. Через 1 рік післяпересадки від інфекційних захворювань загинуло 7 хворих, що отримували плацебота лише 1 пацієнт, що отримував Зенапакс.

Діти. Самими частими небажаними ефектами були артеріальна гіпертензія,післяопераційний біль, гарячка, діарея, блювання, свербіж.

Протипоказання.

Гіперчутливість до даклізумабу абодо будь-якого компонента препарату.

Передозування.

Найбільша переносима доза у хворихне визначалась; при призначенні Зенапаксу тваринам такої дози досягти невдалося. Після пересадки кісткового мозку препарат призначали у дозі 1,5мг/кгмаси тіла без яких-небудь небажаних явищ. У токсикологічному дослідженні зразовим введенням препарату мишам у дозі 125 мг/кг ніяких ознак токсичності неспостерігалось. У токсикологічному дослідженні з багаторазовим введеннямЗенапаксу у дозі 1,5, 5,0 та 15 мг/кг на добу протягом 28 днів мавпамCynomolgus ніяких явищ токсичності не спостерігалося.

Особливості застосування.

Зенапакс, як білок з імунодепресивними властивостями, повинен вводитисятільки в умовах кваліфікованого медичного закладу. Хворих слід інформувати пропотенційні переваги терапії та про ступінь ризику, що зв’язаний з призначеннямімунодепресантів.

Тяжкі реакції гіперчутливості після призначення Зенапаксу розвиваютьсярідко, проте при введені препарату слід мати напоготові все необхідне для їхлікування.

У хворих, що одержують імунодепресанти після пересадки органів, єпідвищений ризик лімфопроліферативних захворювань і опортуністичних інфекцій.Хоча Зенапакс і є імунодепресантом, збільшення частоти лімфопроліферативнихзахворювань або опортуністичних інфекцій при його застосуванні не відзначалося.

Необхідно дотримуватись обережності при призначенні імуносупресивнихпрепаратів хворим літнього віку.

Досвід призначення повторного або наступних курсів терапії Зенапаксомпост трансплантаційним хворим відсутній.

Вагітність і годування груддю

Дослідження репродуктивності на тваринах із застосуванням Зенапаксу непроводилися. Чи може Зенапакс мати пошкоджуючу дію на плід при призначенні йоговагітній або вплинути на репродуктивну функцію, невідомо. Оскільки IgG можепроходити через плацентарний бар’єр, необхідно співставляти індивідуальнийризик, пов’язаний із призначенням Зенапаксу жінці дітородного віку, зпотенційними перевагами від використання цього препарату.

Жінки дітородного віку повинні застосовувати засоби контрацепції прилікуванні Зенапаксом і протягом 4 місяців після його останнього введення.

Чи попадає Зенапакс у груднемолоко, невідомо. Оскільки з грудним молоком екскретуюється багато препаратів,а також через можливі побічні реакції, рішення про припинення годування груддюабо припиненні лікування Зенапаксом повинно прийматися з урахуванням важливостіпрепарату для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях одночасноз Зенапаксом призначали наступні препарати: циклоспорин, мофетилу мікофенолат,ганцикловір, ацикловір, такролімус, азатіоприн, антитимоцитарний імуноглобулін,муромонаб-CD3 (ОКТ3) і кортикостероїди. Будь яких взаємодій при цьому неспостерігалось.

Зенапакс не вступає уфармакокінетичні взаємодії з мікофенольною кислотою, активним метаболітоммофетилу мікофенолату (Селлсепту).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці притемпературі 2 – 8 °С. Не заморожувати! Приготовлений розведений розчинстабільний протягом 24 год при температурі 2 – 8 °С та 4 год при кімнатнійтемпературі.

Термін придатності – 3 роки