ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МУТАМІЦИН

(MUTAMYCIN(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: мітоміцин; 6-аміно-1,1a,2,8,8a,8b-гексагідро-8-(гідроксиметил)-8а-метокси-5-метилазирино[2’,3’:3,4]пірроло[1,2-a]індол-4,7-діонкарбамат (ефір);

основні фізико-хімічні властивості: синьо-фіолетовий, фіолетовий або сірийлегкий порошок або конденсовані маси порошку, що не містять помітних сторонніхдомішок; речовина термостабільна з високою температурою плавлення, легкорозчиняється в органічних розчинниках; розчин має бути таким же прозорим, як ірозчинник; мітоміцин містить не менше 970 мкг C₁₅H₁₈N₄O₅в 1 мг;

склад: один флакон МУТАМІЦИНУ містить 5 мг, 20 мг або 40 мг мітоміцину;

допоміжні речовини: манітол - 10 мг, 40 мг або 80 мг відповідно кожнійдозі діючій речовини.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибіотик, що має протипухлинну дію.

Код ATC L01D C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

МУТАМІЦИН (мітоміцин) є антибіотиком, виділеним із бульйонної культури Streptomycescaespitosus, який має протипухлинну дію. МУТАМІЦИН селективно пригнічує синтездезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вміст гуаніну і цитозину в ДНК корелює зчастотою утворення поперечних містків під дією цього препарату. У високихконцентраціях препарат також знижує кількість РНК у клітині і пригнічує синтезбілка.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні МУТАМІЦИН швидко виводиться з плазмикрові. При болюсному введенні 30 мг концентрація препарату в плазмі знижується на50% за 17 хвилин. Після введення 30 мг, 20 мг або 10 мг препаратувнутрішньовенно максимальні концентрації препарату в сироватці становлять 2,4мкг/мл, 1,7 мкг/мл, і 0,52 мкг/мл відповідно. Кліренс препарату визначаєтьсяпереважно ступенем його метаболізму в печінці, однак препарат метаболізується йіншими тканинами. Швидкість кліренсу обернено пропорційна максимальнійконцентрації препарату в сироватці (вважається, це пов’язано з тим, щонасичуючі концентрації пригнічують механізми, які призводять до його розпаду).

Приблизно 10% уведеного препарату виводиться в незміненому стані зсечею. Оскільки метаболічні шляхи насичуються при досить низьких дозахпрепарату, відсоток речовини, що виділяється з сечею, підвищується у разізростання дози.

У дітей екскреція введеного внутрішньовенно препарату відбувається затакими ж законами.

Показання для застосування.

МУТАМІЦИН ефективний при лікуванні метастазуючої аденокарциноми шлункаабо підшлункової залози, раку сечового міхура, молочної залози, легені, вульви,передміхурової залози, товстої кишки. Препарат рекомендується як длямонотерапії, так і в комбінації з іншими високоефективними хіміопрепаратами, атакож для паліативного лікування в разі відсутності позитивного результату прилікуванні засобами, що застосовувалися раніше.

Спосіб застосування та дози.

Дотримуватисязапобіжних заходів під час роботи з протипухлинними препаратами. Обережно:цитотоксичний агент!

МУТАМІЦИН призначають для внутрішньовенного та внутрішньоміхуровоговведення. Уникати попадання в м’язові тканини!

За умови повного відновлення гематологічних показників післяпопередньої хіміотерапії застосовують одну з наведених схем уведення препарату.У зв’язку з кумулятивною мієлосупресією варто проводити повну оцінку станухворого після кожного проведеного курсу і знижувати дозу препарату, якщо ухворого відзначаються будь-які прояви токсичності. При застосуванні препарату вдозах, що перевищують 20 мг/м², переважаючої ефективності відзначеноне було, а прояви токсичності зростали.

Дозовірежими.

20 мг/м² внутрішньовенно 1 раз на 4-6 тижнів.

8-10 мг/м² внутрішньовенно в 1-й та 8-й день кожні 4-5тижнів.

2 мг/м² внутрішньовенно з 1-го по 5-й день, 2 дні перерва, апотім з 8-го по 12-й день, тобто 10 введень протягом 2 тижнів, з повтореннямчерез 4 тижні.

Внутрішньоміхурово вводять від 20 мг до 60 мг, застосовуючи 20-40 млстерильного водного розчину щотижня; 8 доз.

При подальшому введенні препарату для коригування доз пропонуєтьсянаступна схема:

Не вводити препарат повторно, поки рівень лейкоцитів не повернеться до4x10⁹/л, а тромбоцитів - до 100x10⁹/л.

У разі застосування препарату МУТАМІЦИН у комбінації з іншимимієлосупресантами його дозу треба відповідно скоригувати.

Приготування розчину. Вміст флакону розчиняють у стерильній воді для ін’єкцій, яквказано нижче, струшують до розчинення:

Якщо препарат відразу не розчиняється, флакон з розчином залишають прикімнатній температурі до повного розчинення препарату.

Побічна дія.

Токсичність у відношенні кісткового мозку спостерігається найчастіше і відноситься донайбільш серйозних проявів токсичності. Вона відзначена в 605 хворих з 937(64,4%). Тромбоцитопенія і/або лейкопенія можуть виникати в будь-який моментпротягом 8 тижнів від початку лікування; середній період розвитку становить 4тижні. Відновлення нормальних показників відзначалося через 10 тижнів післяприпинення лікування препаратом. МУТАМІЦИН викликає кумулятивну мієлосупресію.

Шкірні покриви і слизові оболонки. Випадки токсичної дії препарату на шкірніпокриви і слизові оболонки відзначені приблизно в 4% хворих, що застосовували МУТАМІЦИН.Відзначався розвиток підшкірних інфільтратів у місці ін’єкції, стоматиту таоборотної алопеції. Шкірний висип відзначався рідко. При екстравазаціїпрепарату відзначався некроз і відшарування тканин.

Токсичність у відношенні нирок. У 2% хворих відзначалося підвищення рівнякреатиніну в сироватці. Не виявлена кореляція між повною введеною дозою аботривалістю терапії і ступенем порушення функції нирок.

Токсичність у відношенні легені відзначається рідко. Задишка, непродуктивнийкашель і радіоізотопні дослідження легеневих інфільтратів можуть свідчити пролегеневу токсичність, що викликана препаратом. Якщо виключені всі інші причинирозвитку токсичності, необхідно припинити застосування препарату і призначитилікування кортикостероїдами. Декілька випадків гострого респіраторногодистрес-синдрому дорослих відзначені у хворих, що одержували МУТАМІЦИН укомбінації з іншими хіміопрепаратами і дихали перед операцією сумішшю, щомістить більш 50% кисню.

Гемолітичний уремічний синдром (ГУС). Це ускладнення хіміотерапії, що являє собоюпереважно мікроангіопатичну гемолітичну анемію (гематокрит не більше 25%),тромбоцитопенію (<100x10⁹/л) і необоротну ниркову недостатність.Воно відзначене в хворих у разі парентерального введення препарату МУТАМІЦИН.Мікроангіопатичний гемоліз із зруйнованими еритроцитами в мазках периферичноїкрові відзначено у хворих із синдромом ГУС. До інших більш рідких ускладненьвідносяться: набряк легені, неврологічні розлади та артеріальна гіпертензія.Загострення симптомів, що супроводжують ГУС, відзначене в деяких хворих притрансфузії компонентів крові. Зазначений синдром може розвиватися на будь-якомуетапі лікування препаратом МУТАМІЦИН, що застосовується парентерально у виглядімонотерапії або в комбінації з іншими цитостатиками. Розвиток симптомувідзначений при застосуванні загальних доз, які перевищують 60 мг препарату.Тому в разі застосування препарату в дозах більше 60 мг необхідно стежити застаном хворих з метою запобігання розвитку безпричинної анемії з залишкамизруйнованих еритроцитів у мазках периферичної крові, тромбоцитопенії тазниження функції нирок.

Інші побічні ефекти: лихоманка, анорексія, нудота і блювання.

Протипоказання.

МУТАМІЦИН протипоказаний хворим, в яких у минулому під час прийомуцього препарату відзначалася гіпертензія або непереносимість. МУТАМІЦИНпротипоказаний хворим із тромбоцитопенією, порушеним зсіданням крові абопідвищеною кровоточивістю, що не пов’язана з прийомом препарату.

Передозування.

Специфічна протиотрута у відношенні мітоміцину не відома. Лікуванняпередозувань повинно включати загальні підтримуючі засоби для проведенняхворого через період можливої токсичності.

Особливості застосування.

Попередження: МУТАМІЦИН повинен застосовуватися під наглядомлікаря, що має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Спостереження застаном хворого необхідно вести під час і після лікування препаратом.

Застосування препарату МУТАМІЦИН нерідко призводить до виникненнятромбоцитопенії, анемії та лейкопенії.

Кумулятивна токсичність звичайно відзначається з 4-го тижня лікуванняпрепаратом. Тому під час лікування препаратом МУТАМІЦИН і, як мінімум, через 8тижнів після його закінчення необхідно періодично проводити аналіз вмістутромбоцитів і лейкоцитів, визначення загальної формули крові і рівнягемоглобіну.

Не слід повторно застосовувати препарат, якщо рівень тромбоцитів менше100x10⁹/л і/або рівень лейкоцитів менше 4x10⁹/л.

При парентеральному введенні у хворих іноді розвивається гемолітичнийуремічний синдром (ГУС), що супроводжується переважно гемолітичною анемією змікроангіопатіями, тромбоцитопенією і нирковою недостатністю. Розвиток цьогосиндрому можливий на будь-якому етапі лікування препаратом МУТАМІЦИН як примонотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатичними препаратами. Однакбільшість випадків ГУС виникало при введенні препарату в дозах 60 мг і вищих.Переливання компонентів крові може загострити симптоми, що супроводжують цейсиндром.

Хворим із порушеною функцією нирок препарат треба застосовувати зобережністю.

Вагітність та лактація. Дослідження на тваринах показали тератогенну діюпрепарату на плід. Вплив препарату МУТАМІЦИН на репродуктивну функцію невивчений. Невідомо, чи переходить препарат у жіноче молоко, тому годуваннядитини груддю варто припинити.

Токсикологічні дослідження на тваринах. Дослідження на тваринах показали, щоМУТАМІЦИН має канцерогенну дію. При дозах, приблизно рівних тим, щорекомендуються до застосування в клініці хвороб людини, препарат призводить добільш ніж 100% зростання частоти пухлин у самців пацюків лінії Sprague-Dawley ідо більш ніж 50% зростання частоти пухлин у самок мишей Swiss.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При попередньому або одночасному з препаратом МУТАМІЦИН уведенні хворималкалоїдів барвінку рожевого (Vinca) відзначався розвиток задишки ібронхоспазму. Початок гострого респіраторного дистрес-синдрому виникав черезперіод часу від декількох хвилин до декількох годин після введення алкалоїдубарвінку рожевого. Загальна кількість одержаних доз того або іншого препаратуістотно відрізнялася. Симптоматичне поліпшення відзначалося при призначеннібронходилятаторів, стероїдних препаратів і/або кисневої терапії. Необхіднотакож ретельно контролювати баланс рідини в організмі, не піддаючи таких хворихнадмірній гідратації.

Умови та термін зберігання.

Зберігати внедоступному для дітей місці, при температурі. 15-25 °C в захищеному від світламісці.

Приготовлені для внутрішньовенного введення розчини з концентрацієюпрепарату 0,5 мг/мл стабільні протягом 7 днів при кімнатній температурі (15-25°С) в захищеному від світла місці або протягом 14 днів при зберіганні вхолодильнику.

У разі розведення розчинів для внутрішньовенного введення доконцентрацій препарату 20-40 мкг/мл їх стабільність при кімнатній температурістановить:

Розчин препарату МУТАМІЦИН5-15 мг і гепарину 1000-10000 одиниць у 30 мл 0,9% натрію хлориду для ін’єкційпри кімнатній температурі стабільний протягом 48 годин.

Термін придатності 3 роки.