ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АНЖЕЛІК

(ANGELIQ®)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: помірно червоні (темно-рожеві) таблетки,вкриті оболонкою, круглої форми;

склад: 1 таблетка містить 1 мг естрадіолу (у виглядіестрадіолу гемігідрату) і

2 мг дроспіренону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмальмодифікований, повідон 25000, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза,макрогол 6000, тальк, титану діоксид, заліза оксиду пігмент червоний.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз. Естроген-гестагеннікомбінації. Код АТС GO3 F A.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Анжелік містить17b-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичнийестрадіолу, що виробляється в організмі людини, і синтетичний прогестаген,дроспіренон. 17b-естрадіол забезпечує замісну гормональну терапію під час іпісля менопаузи. Додаткове включення дроспіренону дозволяє регулювати кровотечіі запобігає розвитку обумовленої естрогенами гіперплазії ендометрію.

Вплив естрадіолу

Пригнічення функції яєчників, щосупроводжується зменшенням вироблення естрогенів та прогестагенів в організмі,зумовлює клімактеричний синдром, який характеризується вазомоторними таорганічними симптомами. Для усунення цих порушень призначається заміснагормональна терапія.

Естрадіол – найбільш ефективний з усіх фізіологічних естрогенів і маєнайбільшу спорідненість рецепторам естрогенів. До цільових органів, на яківпливає естроген, належать, зокрема, матка, гіпоталамус, гіпофіз, піхва,молочні залози, кістки (а саме остеокласти).

Серед інших ефектів естрогену слід відзначити такі, як зниженняконцентрацій інсуліну і глюкози в крові, місцеві вазоактивні ефекти,опосередковані рецепторами, а також незалежний від рецепторів вплив на гладкумускулатуру судин. Рецептори естрогенів були виявлені в серці і коронарнихартеріях.

Пероральне приймання природних естрогенів має переваги удеяких випадках гіперхолестеринемії для забезпечення максимальної метаболічноїдії печінки на ліпіди.

Після одного року терапії препаратом Анжелік середні показники змін уконцентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) булинезначними. При одночасному прийомі 1 мг дроспіренону спостерігалося невеликезростання на 1,1%; при використанні 2 мг і 3 мг дроспіренону цей показникзнижувався, відповідно, на – 1,6% і – 3,4%. Концентрація холестеринів ЛПНЩ усироватці зменшувалася, у середньому, на –11% (1 мг дроспіренону), - 14% (2 мгдроспіренону) і – 13% (3 мг дроспіренону) у порівнянні зі зниженням на –9%після одного року монотерапії 1 мг естрадіолу.

Припускається, що комбіновані препарати з дроспіреноном ослаблюютьзростання концентрації тригліцеридів, обумовлене монотерапією 1 мг естрадіолу.Після одного року лікування 1 мг естрадіолу концентрації тригліцеридів упацієнток, у середньому перевищували вихідний рівень приблизно на 18% упорівнянні із середнім зростанням на 9% (1 мг дроспіренону), 5% (2 мгдроспіренону) і 4% при комбінації 1 мг естрадіолу з дроспіреноном.

Дворічна терапія препаратом Анжелік призводить до середнього зростаннямінеральної щільності кісткової тканини тазу приблизно на 3-5%, зростаннямінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося також у поперековомувідділі хребта і у всьому тілі.

Тривалазамісна гормональна терапія (ЗГТ) дозволяє знизити ризик переломів периферичнихкісток у жінок у постменопаузальному періоді, які не страждають на остеопороз.

ЗГТ також позитивно впливає на вміст колагенув шкірі та на її щільність і може затримати процес утворення зморшок.

Монотерапія естрогенами залежно від дозистимулює мітотичну активність і розростання ендометрія і, таким чином,призводить до збільшення кількості випадків гіперплазії ендометрія а, отже - дозростання ризику ендометріальної карциноми. Для запобігання гіперплазіїендометрія необхідно комбінувати естроген з яким-небудь прогестагеном.

Впливдроспіренону

Фармакодинамічні властивості дроспіренону дуже подібні до діїприродного прогестерону.

Прогестагенна дія

Дроспіренон – сильний прогестаген, що здійснює центральну інгібуючу діюна систему гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози. У жінок дітородного вікудроспіренон забезпечує контрацептивний ефект; при монотерапії дроспіренономвідбувається гальмування процесу овуляції. Мінімально необхідна для гальмуванняовуляції доза дроспіренону становить 2 мг/день. Повна трансформація ендометріяпід впливом естрогену досягається при дозах 4-6 мг/день протягом 10 днів(=40-60 мг за цикл).

Анжелік – це комбінований препарат для безперервної ЗГТ, який дозволяєуникнути регулярних кровотеч відміни, що мають місце при циклічній або фазовійЗГТ. Кровотечі і виділення, що “мажуть”, у перші місяці лікування трапляютьсядосить часто, але з часом їх кількість зменшується. Під час приймання Анжелік(2 мг дроспіренону) відсоток випадків аменореї швидко зріс до 81% вже в 6-муциклі, потім до 86% у 12-му циклі і до 91% у 24-му циклі.

Після 12 місяців терапії препаратом Анжелік у 72 – 82% жінок досягаласяатрофія ендометрія. Анжелік ефективно перешкоджає розвитку спричиненоїестрогенами гіперплазії ендометрія. В жодній із груп, що отримували різні дозидіючої речовини, гіперплазії виявлено не було.

Антимінералокортикоїдна активність

Дроспіренон має конкуруючу антагоністичнудію альдостерону. Антигіпертензивна дія є більш вираженою у жінок, щостраждають гіпертензією, при підвищенні доз дроспіренону. Не очікуєтьсявідповідних змін кров’яного тиску у жінок з нормальним кров’яним тиском.

Призастосуванні препарату Анжелік середня маса тіла знижувалась протягом 12місяців лікування на 1,1 – 1,2 кг (по 2 мг дроспіренону щоденно), тоді як упацієнток, які застосовували монотерапію естрадіолом, спостерігалося збільшеннямаси тіла на 0,5 кг.

Під час клінічного дослідження у жінок, які отримували дроспіренон укомплексі з естрадіолом, спостерігалося менше периферичних набряків упорівнянні з пацієнтками, які застосовували монотерапію естрадіолом.

Антиандрогенна активність

Як і всі природні прогестерони, дроспіренон має антиандрогеннівластивості.

Вплив на вуглеводний обмін

Дроспіренонне має глюкокортикоїдної і антиглюкокортикоїдної активності та ніяк не впливаєна толерантність до глюкози та інсулінорезистентність. При використанні Анжеліктолерантність до глюкози не змінюється.

Інші властивості

Поліпшення соматичних симптомів, зменшеннявідчуття стурбованості/страхів, а також когнітивних труднощів.

При застосуванні комбінації кон’югованих естрогенів ізмедроксипрогестерону ацетатом припускається, що рівень захворюваності на рактовстого кишечнику у жінок, які отримують ЗГТ, знижується. При монотерапіїкон’югованими естрогенами зниження ризику не спостерігалося. На даний моментневідомо, чи стосуються ці висновки інших препаратів для ЗГТ.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Абсорбція

Після перорального приймання дроспіреноншвидко і майже повністю абсорбується. Як зазначено у наведеній нижче таблиці,максимальні концентрації речовини в сироватці досягаються приблизно через 1 годпісля одноразового і багаторазового перорального приймання Анжелік.Фармакокінетичні характеристики дроспіренону залежать від отриманої дози умежах 1 - 4 мг. Біодоступність становить 76 – 85% і не залежить від того, чиприймається препарат разом з їжею чи натще.

* Дані для Анжелік-2 мг і Анжелік-3 мг розраховувалися шляхомінтерполяції досліджених доз 1 мг дроспіренону + 1 мг естрадіолу і 4 мгдроспіренону + 1 мг естрадіолу.

Розподіл

Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватцізнижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведеннятривалістю приблизно 35 – 39 год. Дроспіренон зв’язується із сироватковимальбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС,SHBG) і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК, CBG). У вигляді вільногостероїду в сироватці присутні тільки 3 - 5% від загальної концентраціїдроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7 – 4,2л/кг.

Метаболізм

Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується.Основними метаболітами в плазмі є кислотна форма дроспіренону, що отримуєтьсявнаслідок розкриття лактонового кільця, а також4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участіР450-залежної системи. Згідно з даними досліджень in vitro, дроспіреноннезначною мірою метаболізується цитохромом Р450 3А4.

Виведення з організму

Повний кліренс дроспіренону із сироваткистановить 1,2 –1,5 мл/хв/кг. Лише дуже незначні кількості дроспіренонуекскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться зфекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведенняметаболітів з сечею і фекаліями -приблизно 40 год.

Рівноважна концентрація

У представленій вище таблиці зазначено, якімаксимальні рівноважні концентрації дроспіренону в сироватці досягаються в ходілікування. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днівщоденного прийому Анжелік. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодомнапіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироватцікумулювала приблизно в 2-3 рази.

Естрадіол

Абсорбція

Після перорального прийому естрадіол швидкоі повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінкуестрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступністьестрогену після перорального прийому приблизно до 5% отриманої дози.Максимальна концентрація - приблизно 22 пг/мл, досягалася десь через 6-8 годпісля одноразового перорального прийому Анжелік. На біодоступність естрадіолуприйом їжі не впливає.

Розподіл

Після перорального прийому Анжелік протягом 24-годинного інтервалу міжотриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентраціїестрадіолу в сироватці. Через великий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідівестрогену, з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію з іншого, кінцевийперіод напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіхзазначених процесів і триває приблизно 13-20 год після перорального прийому.

Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном іспецифічно – із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У виглядівільного стероїду циркулює лише 1-2% естрадіолу, 40-45% зв’язано з ГЗСС.Прийнятий перорально естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподілщодо сироваткових білків. Внаслідок цього частка естрадіолу, зв’язаного з ГЗСС,зростає, а частка зв’язаного з альбуміном і вільного – зменшується, що вказуєна нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після перорального прийомуАнжелік. Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенноговведення становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм

Естрадіол швидко метаболізується, при цьомукрім естрону та естрону сульфату утворюється велика кількість інших метаболітіві кон’югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон іестріол. У значних концентраціях в плазмі визначався тільки естрон. Вмістестрону в сироватці приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу.Концентрації кон’югатів естрону в сироватці приблизно в 26 разів вищі, ніжвідповідні концентрації вільного естрону.

Виведення з організму

Метаболічний кліренс становить приблизно 30мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодомнапіввиведення, що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація

Після щоденного перорального прийманняпрепарату Анжелік рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизночерез п’ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці кумулює приблизно в 2рази. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентраціяестрадіолу в сироватці коливається у межах 20-43 пг/мл після прийому Анжелік.

Показання для застосування.

Замісна гормональна терапія длялікування клімактеричного синдрому в жінок у постменопаузальному періоді,включаючи вазомоторні симптоми (такі, як припливи жару і напади пітливості),порушення сну, депресивні зміни настрою, нервовість і атрофічні зміниурогенітального тракту, обумовлені недостатнім виробленням ендогенного естрогенувнаслідок настання природної менопаузи, гіпогонадизму, стерилізації абопервинної дисфункції яєчників у жінок з невидаленою маткою.

Профілактика постменопаузальногоостеопорозу.

Спосіб застосування та дози.

Як починатиприймання препарату Анжелік

Якщо жінка не приймає естрогенів чи переходить на Анжелік з іншогокомбінованого препарату для безперервного приймання, то вона може починатилікування в будь-який час. Пацієнтки, які переходять на Анжелік з циклічногокомбінованого препарату для ЗГТ, повинні розпочинати приймання після закінченнячергової менструальноподібної кровотечі.

Дозування

Щодняприймають по одній таблетці. Кожна блістерна упаковка розрахована на 28-деннийкурс лікування.

Спосібзастосування

Таблеткиковтають, не розжовуючи, та запивають невеликою кількістю рідини, незалежно відприйому їжі. Лікування проводиться безперервно, тобто, наступну упаковкутаблеток починають відразу ж після закінчення попередньої. Бажано прийматитаблетки в той самий час кожного дня. Пропущену таблетку слід прийняти якомогашвидше. Якщо запізнення у прийомі таблетки становить більше 24 год, додатковутаблетку приймати не потрібно. При пропуску декількох таблеток може розпочатисякровотеча.

Побічна дія.

Нижченаведено з якою частотою зустрічаються ті чи інші побічні ефекти при прийманніпрепарату Анжелік.

Протягомперших кількох місяців терапії можуть спостерігатися кров’янисті виділення. Ціявища зазвичай тимчасові, і, як правило, минають під час продовження лікування.Частота кровотеч знижується з тривалістю терапії. Поширеним симптомом, щозустрічається приблизно в кожної п’ятої жінки, є біль у молочній залозі.

Частота: поширені (³ 1/100, < 1/10)

Організмзагалом

Абдомінальнийбіль або здуття живота, астенія, біль у кінцівках.

Систематравлення

Нудота.

Нервовасистема

Головнийбіль, перепади настрою, припливи жару, знервованість.

Шкірата підшкірні тканини

Доброякісніновоутворення в молочних залозах, збільшення молочних залоз.

Урогенітальнасистема

Збільшенняматкових фіброїдних утворень, новоутворення шийки матки, лейкорея.

Частота: непоширені (³ 1/1000, < 1/100)

Організмзагалом

Біль у спині або тазовій ділянці, озноб, нездужання, відхилення віднорми лабораторних показників.

Серцево-судинна система

Мігрень, гіпертензія, біль у грудній клітці, прискорене серцебиття,варикозне розширення вен, тромбоз вен, поверхневий тромбофлебіт, вазодилатація.

Систематравлення

Шлунково-кишкові розлади, підвищений апетит, відхилення від норми врезультатах аналізу функції печінки.

Обмін речовин

Генералізований чи місцевий набряк, збільшення маси тіла,гіперліпідемія.

Скелетно-м’язова система

М’язові судоми, артралгія.

Нервова система

Безсоння, запаморочення, зниження лібідо, зниження здатності доконцентрації, парестезія, підвищена пітливість, стурбованість, сухість у роті,вертиго.

Дихальна система

Задишка.

Шкірата підшкірні тканини

Алопеція, захворювання шкіри або волосся, гірсутизм, карцинома молочнихзалоз, приплив крові в молочних залозах.

Органи сприйняття

Порушення смаку.

Урогенітальна система

Вульвовагініт, захворювання ендометрію і шийки матки,кровотечі, дисменорея, кіста яєчника, інфекційні захворювання сечових шляхівабо нетримання сечі.

Вкрайрідко у жінок, які отримують ЗГТ, спостерігалися вузлувата еритема, эксудативнамультиформна еритема, хлоазма і геморагічний дерматит.

Протипоказання. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) не повинназастовуватися при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цихстанів виникне при проведенні ЗГТ, приймання препарату слід негайно припинити.

Вагінальнакровотеча нез’ясованої етіології

Виявлений ракмолочної залози або підозра на нього

Виявленіпередзлоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними від статевихстероїдів, чи підозра на них

Пухлини печінкиу даний час чи в анамнезі (доброякісні або злоякісні)

Тяжкізахворювання печінки

Тяжкезахворювання нирок у даний час чи в анамнезі, до нормалізації показниківниркової функції

Артеріальнатромбоемболія в гострій стадії (наприклад інфаркт міокарда, інсульт)

Загостреннятромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у даний час або відомості продані захворювання в анамнезі

Тяжка формагіпертригліцеридемії

Вагітність аболактація

Відома підвищеначутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентівпрепарату

Передозування

Результати досліджень на гостру токсичністьпрепарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть привипадковому прийомі дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну.Передозування може спричиняти нудоту і блювання, у деяких жінок можуть початисякровотечі відміни. Спеціальних антидотів не існує, і лікування, отже, повиннобути симптоматичним.

Особливості застосування. Анжелік не застосовується як контрацептивний засіб.

Принаявності або загостренні якого-небудь із зазначених нижче захворювань/факторівризику перед початком чи продовженням ЗГТ рекомендується провестиіндивідуальний аналіз співвідношення користі і ризику препарату.

Венозна тромбоемболія

Результати епідеміологічних ірандомізовано-контрольованих досліджень дають підстави припускати, що заміснагормональна терапія (ЗГТ) може бути пов’язана із зростанням відносного ризикурозвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто, тромбозу глибоких вен аболегеневої емболії. Внаслідок цього, проводячи консультацію при призначенні ЗГТжінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, варто ретельно зважити співвідношенняризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризикурозвитку ВТЕ належать: особистий анамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ ублизького родича у відносно ранньому віці може свідчити про генетичнусхильність) і ожиріння важкого ступеня. Ризик виникнення ВТЕ також зростає звіком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕзалишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасовозростати при тривалій іммобілізації, після серйозної планової чипосттравматичної операції або тяжкої травми. Питання про тимчасове припиненняЗГТ варто вирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Слід негайно припинити лікування зпоявою симптомів тромботичних порушень або при підозрі на їхнє виникнення.

Артеріальна тромбоемболія

Застосування комбінаціїкон’югованих естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) для безперервногоприймання може бути пов’язане з можливим зростанням ризику розвитку коронарноїхвороби серця протягом першого року їх використання і при продовженні лікуванняне відзначалося ніяких переваг для серцево-судинної системи. Результатиклінічного дослідження показали потенційне зниження рівня розвитку коронарноїхвороби серця у жінок віком 50-59 років при монотерапії естрогенами, івідсутність загальних переваг у популяції, що досліджувалася, в цілому. Якдругий негативний наслідок було виявлено зростання ризику інсульту на 30-40%при монотерапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо,чи ці наслідки також стосуються застосування інших препаратів для ЗГТ або іншихспособів застосування, відмінних від перорального.

Рак молочноїзалози

Зростання ризику розвитку ракумолочної залози в жінок, які використовували ЗГТ протягом декількох років. Ціфакти можуть бути пов’язані з більш ранньою діагностикою, біологічною дією ЗГТна попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.

Оцінки сукупного відносного ризикувиявлення раку молочної залози, надані у більше, ніж 50 епідеміологічнихдослідженнях, знаходяться у більшості досліджень у діапазоні 1-2.

Відносний ризик збільшується ізтривалістю лікування та може бути нижчим або можливо таким самим промонотерапії естрогенами.

Подібнезростання ризику виявлення раку молочної залози спостерігається, наприклад, іззатримкою початку природної менопаузи, прийомом алкогольних напоїв абоожирінням.

Після припинення вживання ЗГТ цейпідвищений ризик зникає протягом декількох років.

Відзначається, що пухлини, виявленіу жінок, що застосовують або недавно застосовували ЗГТ, краще диференціюютьсяніж пухлини, виявлені у жінок, що не застосовували ЗГТ. Дані щодо поширеннявиявленої пухлини за межі молочної залози не є переконливими.

ЗГТ підвищує щільність знімків примамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати нарадіологічне детектування раку молочної залози.

Рак ендометрію

Тривала монотерапія естрогенамизбільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Можна припускати,що належне включення прогестагенів у схему лікування знижує це й підвищенийризик. Додаткове включення дроспіренону в схему лікування перешкоджає розвиткуендометріальної гіперплазії, що спричиняється естрогенами.

Пухлини печінки

Після застосування гормональних речовин,таких як компоненти, що містяться в препаратах для ЗГТ, у поодиноких випадкахспостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. Вокремих випадках ці пухлини призводили до внутрішньочеревних кровотеч, щоставили під загрозу життя. При болях у верхній частині живота, збільшенніпечінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференціальнійдіагностиці варто врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Жовчокам’янахвороба

Відомо, що естрогени збільшуютьлітогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку жовчокам’яної хвороби підчас лікування естрогенами.

Слабоумство

Існує обмежений доказ того, щоприйом гормонів може збільшувати ризик можливого розвитку слабоумства, якщолікування розпочато у жінок віком 65 років і старше. Ризик можна зменшити, якщорозпочати лікування у ранньому менопаузальному періоді. Невідомо, чи ці фактитакож стосуються інших препаратів для ЗГТ.

Інші умови

Варто негайно припинити лікування,якщо вперше з’являються мігренеподібні або часті і незвично сильні головніболі, чи при наявності інших симптомів, що, можливо, є попереджувальнимиознаками закупорки судин головного мозку.

Не було встановлено загальногозв’язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічної гіпертензії. Повідомлялосяпро невелике збільшення кров’яного тиску в жінок, що отримують ЗГТ, однак,клінічно значущі випадки підвищення тиску спостерігалися рідко. Проте, якщо вокремих випадках під час ЗГТ розвивається стійка клінічно значуща гіпертензія,слід розглянути можливість відмови від ЗГТ.

В залежності від дози дроспіренонуАнжелік має здатність знижувати кров’яний тиск у жінок з підвищеним кров’янимтиском. Може виникнути необхідність у зміні дози антигіпертензивних препаратів,що використовуються. Не очікується відповідних змін кров’яного тиску у жінок знормальним кров’яним тиском.

У пацієнток з нирковоюнедостатністю може знижуватися здатність до виведення калію. Було виявлено, щоприйом дроспіренону не впливає на концентрацію калію в сироватці у пацієнток знирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості. Ризик розвиткугіперкаліємії теоретично можливий тільки в тій групі пацієнток, у якихконцентрація калію в сироватці до лікування перебували у верхніх межахконтрольного діапазону, і які додатково приймають калійзберігаючі препарати.

При неважких порушеннях функції печінки, втому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдромДубіна-Джонсона або синдром Ротора, пацієнткам потрібне ретельне спостереження,а також періодичні перевірки функції печінки. При погіршенні показників функціїпечінки застосування ЗГТ варто припинити.

При рецидиві холестатичної жовтяниціабо холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше під час вагітності абопопереднього лікування статевими стероїдними гормонами, необхідно негайноприпинити ЗГТ.

Жінки з помірно підвищеним рівнемтригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадкахвикористання ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів,що загрожує ризиком розвитку гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати напериферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай, немаєпотреби змінювати терапевтичний режим для діабетиків, які використовують ЗГТ.Проте, жінки, які хворіють на діабет, під час ЗГТ повинні перебувати підпильним спостереженням.

У деяких пацієнток під час ЗГТможуть розвинутися небажані прояви естрогенної стимуляції, такі як анормальнаматкова кровотеча. Часті або персистуальні анормальні маткові кровотечіпротягом лікування є показанням для обстеження стану ендометрія.

Під впливом естрогенів фіброзніпухлини матки можуть збільшуватися за розмірами. За подібних обставин лікуванняслід припинити.

Рекомендується припинити лікування,якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріоз.

При підозрі на наявністьпролактиноми перед початком лікування слід виключити ймовірність такогозахворювання.

У деяких випадках можеспостерігатися хлоазма, особливо в жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Припроходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникатиперебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що призастосуванні ЗГТ можуть виникати або загострюватись перелічені нижче стани ізахворювання. Хоча не можна впевнено стверджувати, що ці зміни пов’язані ізЗГТ, слід уважно стежити за пацієнтками, що проходять курс ЗГТ і у якихвиявлені такі захворювання:

епілепсія;

доброякісна пухлина молочних залоз;

астма;

мігрень;

порфірія;

отосклероз;

системний червоний вовчак;

мала хорея.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТслід докладно вивчити історію хвороби пацієнтки і провести фізикальнеобстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ “Протипоказання”) ізастереження (розділ “Особливості застосування”), і повторювати подібніобстеження періодично. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися наіснуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостейкожної пацієнтки, але обстеженню підлягають, як правило, тазові органи,включаючи стандартний аналіз цитології шийки матки, обстеження черевноїпорожнини, молочних залоз, вимір кров’яного тиску.

Вагітність та лактація.

Анжелік не призначається під час вагітностіі лактації. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому Анжелік, слід негайноприпинити лікування. Клінічні дані про вплив Анжелік на вагітність відсутні.Результати досліджень, проведених на тваринах, свідчать про несприятливу діюпрепарату протягом вагітності та лактації. Потенційний ризик для людининевідомий. Результати епідеміологічних досліджень на даний момент не вказуютьна тератогенну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їхньому випадковомуприйомі під час вагітності.

Невелика кількість дроспіренону виділяєтьсяз материнським молоком.

Вплив на можливість керувати автомобілемі працювати з механізмами

Впливна можливість керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Вплив іншихлікарських засобів на Анжелік

Зростаннякліренсу статевих гормонів внаслідок індукції печінкових ферментів може знизитиклінічну ефективність терапії і викликати несвоєчасну кровотечу. Такі властивостііндукувати ферменти печінки були виявлені у гідантоїнів, барбітуратів,примідону, карбамазепіну і рифампіцину, наявність цих особливостей такожпередбачається для окскарбазепіну, топірамату, фелбамату та гризеофульвіну.Механізм цієї взаємодії базується, очевидно, на здатності переліченихпрепаратів індукувати ферменти печінки. Максимальна індукція ферментів звичайноспостерігається не раніше, ніж через 2-3 тижні, але потім вона можепідтримуватися ще принаймні протягом 4 тижнів після припинення прийманняпрепарату.

У поодиноких випадках під час супутньогоприймання деяких видів антибіотиків (наприклад, пеніцилінової і тетрацикліновоїгруп) спостерігалося зниження рівня естрадіолу.

Основні метаболіти дроспіренонуутворюються без участі цитохром-Р450-залежних систем. Тому малоймовірно, щоінгібітори цієї ферментної системи будуть впливати на метаболізм дроспіренону.Проте інгібітори CYP3А4, такі як циметидин, кетоконазол та інші, можутьінгібувати метаболізм естрадіолу.

Надмірнеспоживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до збільшення рівня циркулюючогоестрадіолу.

Взаємодіяпрепарату Анжелік з іншими лікарськими засобами

Результатидосліджень інгібуючих властивостей in vitro, а також дослідження взаємодії invivo, проведені за участю добровольців жіночої статі з використанням омепразолуяк субстрату-маркера, показали, що дроспіренон не виявляє істотної схильностідо взаємодії з метаболізмом інших лікарських засобів.

Фармакодинамічнавзаємодія з антигіпертензивними препаратами і не- стероїдними протизапальнимипрепаратами

Ужінок, які одночасно приймають Анжелік і антигіпертензивні препарати, можеспостерігатися додаткове зниження кров’яного тиску.

Існуєймовірність того, що комбінований прийом препарату Анжелік і нестероїднихпротизапальних або антигіпертензивних препаратів збільшує концентрацію калію усироватці крові. Одночасне використання цих трьох типів препаратів можезумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці, більш виражене ужінок хворих на діабет.

Вплив нарезультати лабораторних досліджень

Прийманнястатевих стероїдних гормонів може вплинути на результати певних лабораторниханалізів, в тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитоподібноїзалози, наднирників та нирок, показники вмісту в плазмі білків-(носіїв), такихяк глобулін, що зв’язує статеві гормони і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, атакож параметри коагуляції і фібринолізу. Зміни зазвичай залишаються удопустимих межах. Приймання препарату Анжелік не впливає на толерантність доглюкози.

Умови та термін зберігання. Зберігати препарат у недоступному для дітеймісці при температурі не вище 25 °С. Термін придатносі – 5 років