ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

Кансидаз

(CANCIDAS ®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: каспофунгін; 1-[(4R,5S)-5-[(2-аміноетил)аміно]-N²-(10,12-диметил-1-оксотетрадецил)-4-гідрокси-L-орнітин]-5-[(3R)-3-гідрокси-L-орнітин]пневмокандин-B₀-діацетат(сіль);

основні фізико-хімічні властивості: сухий, твердий осад порошку від білого домайже білого кольору;

склад: 1 флакон містить 50 мг або 70 мг каспофунгіну, щовідповідає 60,6 мг або 83,9 мг каспофунгіну ацетату;

допоміжні речовини: сахароза, манітол, кислотаоцтова льодяна і натрію гідроксид (для корекції рН).

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий засіб для системногозастосування.

Код АТС J02AX04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Каспофунгін являє собою напівсинтетичну ліпопептиднусполуку (ехінокандин), синтезовану з продукту ферментації Glarea lozoyensis.Каспофунгіну ацетат пригнічує синтез b (1,3)‑D‑глюкану -найважливішого компонента клітинної стінки багатьох рифоміцетів і дріжджів. Уклітинах ссавців b (1,3)‑D‑глюкан не присутній.

Фармакологічні дослідження вказують, що каспофунгінвиявляє активність in vitro проти різних патогенних грибів Aspergillus іCandida sp. Стандартизовані методи дослідження на чутливість для інгібіторівсинтезу b-(1,3)‑D‑глюкану не визначені, і результати вивченнячутливості можуть не корелювати з клінічним виходом.

Фармакокінетика

Розподіл

Після одноразової одногодинної внутрішньовенноїінфузії концентрація каспофунгіну в плазмі знижується багатофазним способом.Одразу після інфузії настає коротка a-фаза, за якою настає b-фаза з періодомнапівжиття від 9 до 11 годин, яка є головною характеристикою профілю і виявляєчітку логарифмічно-лінійну поведінку між 6-ю і 48-ю годиною після введеннядози. За цей період концентрація препарату в плазмі знижується на порядок.Також наявна додаткова g-фаза з періодом напівжиття 27 годин. Переважниммеханізмом, який впливає на плазмовий кліренс, є скоріше розподіл, ніжекскреція чи біотрансформація. Каспофунгін інтенсивно зв’язується з альбуміном(приблизно на 97%) при мінімальному розподілі на еритроцити. Результативизначення балансу мас свідчать, що близько 92% [³H]-мітки знаходятьу тканинах через 36 - 48 годин після введення разової дози 70 мг міченого [³H]каспофунгіну ацетату. Протягом перших 30 годин після введення екскреція ібіотрансформація каспофунгіну незначні.

Метаболізм

Каспофунгін повільно метаболізується шляхомгідролізу та N-ацетилювання. Каспофунгін також підлягає спонтанному хімічномурозпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем L‑747969. У більшпізні терміни (через 5 - 20 днів після введення разової дози міченого [³H]каспофунгіну ацетату в плазмі спостерігається низький рівень (3-7 пікомоль/мгбілку або 0,6 - 1,3% введеної дози) ковалентного зв’язування радіоактивноїмітки, що може бути зумовлено утворенням двох реактивних проміжних продуктівхімічного розпаду каспофунгіну до L‑747969. Додаткове метаболізуваннявключає гідроліз до конститутивних амінокислот і їх похідних, включаючидигідроксигомотирозин і N-ацетил-дигідроксигомотирозин. Ці дві похідні тирозинувиявляються лише в сечі, що вказує на їх швидкий нирковий кліренс.

Елімінація

У дослідженнях з фармакокінетики із застосуваннямразової дози з ізотопною міткою протягом 27 днів збирали плазму, сечу іфекалії. Відновлювалось приблизно 75% радіоактивної мітки: 41% у сечі і 34% - уфекаліях. Концентрації в плазмі мітки і каспофунгіну були однаковими протягомперших 24 - 48 годин після введення дози, після чого рівень препаратузнижувався швидше. Радіоактивна мітка кількісно визначалась до 27-го дня, тодіяк концентрація каспофунгіну падала нижче рівня кількісного визначення через 6- 8 днів після введення дози. Невелика кількість каспофунгіну виділялась унезміненому вигляді в сечі (приблизно 1,4% дози). Нирковий кліренсбатьківського препарату був низьким (приблизно 0,1 мл/хв).

Характеристика різних груп хворих

Стать

Концентрація каспофунгіну в плазмі у здоровихчоловіків і жінок в першу добу після введення разової дози 70 мг булаоднаковою. Після 13 щоденних введень по 50 мг концентрація каспофунгіну вплазмі у деяких жінок була приблизно на 20% вище, ніж у чоловіків.

Похилийвік

Концентрація каспофунгіну в плазмі у здоровихчоловіків і жінок похилого віку (65 років і старше) була незначно підвищена (на28% за AUC) порівняно з такою у здорових молодих людей. Вік не є істотноюдетермінантою фармакокінетики каспофунгіну у хворих на грибкову інфекцію.

Печінкованедостатність

Концентрація каспофунгіну в плазмі хворих з легкою печінковоюнедостатністю (5 - 6 балів за Чайлд-П’ю) після разової дози 70 мг булапідвищена приблизно на 55% порівняно з такою у здорових контрольнихдосліджуваних. У 14-денному дослідженні з багаторазовим введенням препарату (70мг у 1-й день з наступним щоденним введенням по 50 мг) його концентрація вплазмі у хворих з легкою печінковою недостатністю була помірно підвищена (на 19- 25%) на 7-й і 14-й день порівняно з такою ж у здорових контрольнихдосліджуваних.

Показання для застосування.

Емпірична терапія у хворих на фебрильну нейтропеніюпри підозрі на грибкові інфекції.

Інвазивний кандидоз, у тому числі кандидемія, ухворих на нейтропенію або без неї.

Езофагеальний кандидоз.

Орофарингеальний кандидоз.

Інвазивний аспергільоз у пацієнтів з резистентністюдо інших видів терапії або їх непереносимістю.

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Кансидазпотрібно вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії приблизно 1 годину.

Емпірична терапія

У перший день слід ввести разову навантажувальнудозу 70 мг з подальшим щоденним введенням по 50 мг. Тривалість лікуваннязалежатиме від клінічної реакції відповіді хворого. Емпіричне лікування слідпродовжувати до зникнення нейтропенії. Пацієнтів з виявленою грибковоюінфекцією слід лікувати мінімум 14 днів; після зникнення нейтропенії таклінічних симптомів лікування слід продовжувати принаймні 7 днів. Якщо доза 50мг добре переноситься, але не забезпечує адекватної клінічної відповіді, добовудозу можна збільшити до 70 мг. Хоча інформація про підвищення ефективності призастосуванні добової дози 70 мг відсутня, наявні обмежені дані про безпекусвідчать, що збільшення дози до 70 мг на день добре переноситься.

Інвазивний кандидоз

Потрібно призначити навантажувальну дозу 70 мг уперший день, пізніше – 50 мг на день. Тривалість лікування визначаєтьсяклінічною та мікробіологічною відповіддю пацієнта. Загалом, протигрибковатерапія повинна продовжуватись принаймні 14 днів після останнього позитивногоаналізу культури. При стійкій нейтропенії може потребуватися більш тривалийкурс лікування, до зникнення нейтропенії.

Езофагеальний та орофарингеальний кандидоз.

Слід призначати 50 мг на день.

Інвазивний аспергільоз

Потрібно призначити навантажувальну дозу 70 мг в першийдень, пізніше – 50 мг на день. Тривалість лікування інвазивного кандидозувизначається основним захворюванням пацієнта, відновленням після імуносупресіята реакцією клінічної відповіді. Хоча інформація про підвищення ефективностіпри застосуванні більш високих доз відсутня, наявні обмежені дані про безпекудозволяють припустити, що збільшення дози до 70 мг на день може розглядатись упацієнтів без ознак клінічної відповіді, в яких Кансидаз добре переноситься.

Для хворих похилого віку (65 років і старше)корекція дози не потрібна.

Потреби в корекції дози залежно від статі, раси абозниженої функції нирок немає.

При одночасному призначенні Кансидазу зметаболічними індукторами і/або змішаними індукторами/інгібіторами - ефавіренцем,нелфінавіром, невірапіном, рифампіном, дексаметазоном, фенітоїном абокарбамазепіном - слід розглянути можливість застосування добової дози Кансидазу70 мг.

Хворі з печінковою недостатністю

Для хворих з легкою печінковою недостатністю (5 - 6балів за Чайлд-П’ю) добір дозування не потрібний. Для хворих з помірноюпечінковою недостатністю (від 7 до 9 балів за Чайлд-П’ю) рекомендована дозаКансидазу становить 35 мг на день. Водночас, коли це необхідно, початкованавантажувальна доза в день 1 повинна становити 70 мг. Клінічного досвідузастосування цього препарату для лікування хворих з тяжкою печінковоюнедостатністю (понад 9 балів за Чайлд-П’ю) немає.

Ресуспендування Кансидазу

НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ РОЗЧИННИКИ, ЯКІ МІСТЯТЬ ДЕКСТРОЗУ(a‑D‑ГЛЮКОЗУ), оскільки в розчинниках, які містять декстрозу,Кансидаз нестабільний. НЕ ЗМІШУВАТИ І НЕ ВЛИВАТИ Кансидаз РАЗОМ З ІНШИМИПРЕПАРАТАМИ, оскільки даних про сумісність Кансидазу з іншими внутрішньовеннимиречовинами, добавками і ліками немає. Огляньте розчин для інфузії, щобупевнитись у відсутності в ньому змулених часток або змін кольору.

Етап 1. Ресуспендування стандартних флаконів

Для ресуспендування препарату в порошці принесітьохолоджений флакон Кансидазу у приміщення з кімнатною температурою і асептичнододайте 10,5 мл стерильної води для ін’єкцій, бактеріостатичної води дляін’єкцій з метилпарабеном або пропілпарабеном або бактеріостатичної води дляін’єкцій з 0,9% бензиловим спиртом. Концентрація ресуспендованого розчину уфлаконі становитиме 7 мг/мл (флакон 70 мг) або 5 мг/мл (флакон 50 мг).

Білий або майже білий осад повністю розчиниться.Обережно перемішайте до отримання прозорого розчину. Огляньте відновленийрозчин, щоб упевнитись у відсутності змуленого матеріалу або зміни кольору. Цейвідновлений розчин можна зберігати до 24 годин при температурі 25°C або нижчій.

Етап 2. Додавання ресуспендованого Кансидазу врозчин для вливання хворому

Для приготування кінцевого інфузійного розчину, якийвводиться хворому, як засіб розведення можна застосувати стерильнийфізіологічний розчин для ін’єкцій або розчин Рінгера з лактатом. Стандартнийінфузійний розчин для введення хворому готується шляхом додавання відповідноїкількості ресуспендованого препарату (як показано в таблиці нижче) у мішок абопляшку для внутрішньовенних вливань ємністю 250 мл. Для добових доз 50 мг або35 мг, якщо є терапевтична потреба, можна використати зменшений до 100 мл об’ємінфузії. Не використовуйте розчин, якщо він каламутний або містить осад. Розчиндля інфузій необхідно використовувати протягом 24 годин, якщо він зберігаєтьсяпри температурі 25°C або нижче, або протягом 48 годин, якщо він зберігається вхолодильнику при 2 - 8°C. Кансидаз слід вводити шляхом повільноговнутрішньовенного вливання приблизно 1 годину.

ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ВЛИВАННЯ ХВОРОМУ

*Вміст усіх флаконів слід ресуспендувати в 10,5 мл.

**Якщо немає флакона по 70 мг, дозу 70 мг можнаприготувати з двох флаконів по 50 мг.

Побічна дія.

Клінічні і лабораторні порушення, які спостерігалисьу хворих, які отримували Кансидаз (всього 989), звичайно були легкими і рідкопризводили до припинення лікування.

Часті (> 1/100)

Булиповідомлення про симптоми, медіатором яких є гістамін, такі як висипання,почервоніння обличчя, свербіж, відчуття тепла або бронхоспазм. Під часзастосування Кансидазу повідомлялось про анафілаксію.

Післямаркетинговийдосвід:

Нижчезазначенінебажані явища спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні:

гепатобіліарні:рідкісні випадки печінкової дисфункції;

серцево-судинні:набрякання і периферичні набряки;

лабораторніпорушення: гіперкальціємія.

Лабораторніпорушення.

Іншимивідхиленнями в лабораторних аналізах, які спостерігались у зв’язку іззастосуванням препарату, були низький рівень альбуміну, низький рівень калію,зменшення кількості лейкоцитів, підвищення кількості еозинофілів, низькакількість тромбоцитів, зниження кількості нейтрофілів, збільшення кількостіеритроцитів у сечі, підвищення часткового тромбопластичного часу, зниженнязагального білка сироватки, підвищення білка в сечі, збільшення протромбіновогочасу, низький рівень натрію, збільшення кількості лейкоцитів у сечі і низькийкальцій.

Протипоказання.

Кансидаз протипоказаний хворим з гіперчутливістю добудь-якого компонента цього препарату.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялось.

Особливості застосування.

Не рекомендується одночасне застосування Кансидазу зциклоспорином. У деяких здорових досліджуваних, які отримували по дві дози по 3мг/кг циклоспорину з каспофунгіном, спостерігалось транзиторне підвищенняаланінтрансамінази (АЛТ) і аспартаттрансамінази (АСТ) до рівня, якийперевищував верхню межу норми (ВГН) у 3 або менше разів, яке зникало післяприпинення прийому ліків. При одночасному введенні Кансидазу і циклоспоринуспостерігалось також збільшення площі під концентраційною кривою (AUC) длякаспофунгіну приблизно на 35%; при цьому рівень у крові циклоспорину залишавсябез змін.

Застосування в період вагітності

Клінічного досвіду застосування препарату для лікуваннявагітних жінок немає. У вагітних щурів, які отримували токсичну дозу 5мг/кг/добу, каспофунгін спричинював зменшення маси плода і збільшення частотинеповної осифікації кісток черепа і тулуба. Крім того, при тій самій токсичнійдозі, яку вводили вагітним самкам щурів, у плода спостерігалось підвищенняпоширеності шийного ребра. У дослідженнях на тваринах показано, що каспофунгінпроникає крізь плацентарний бар’єр.

Застосування препарату під час вагітності можливолише за умови, коли потенційна користь переважає потенційний ризик для плоду.

Призначення в період лактації Невідомо, чивиділяється цей препарат у жіноче молоко. Тому жінки, які отримують Кансидаз,не повинні годувати груддю.

Застосуванняв педіатрії Застосування каспофунгіну для лікування дітей не вивчалось.Застосування для лікування хворих до 18 років не рекомендується.

Застосуваннядля лікування осіб похилого віку

Для хворих 65 років і старше корекції дози непотрібне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro свідчать, що каспофунгінуацетат не є інгібітором будь-якого ферменту системи цитохрому P450 (CYP). Уклінічних дослідженнях каспофунгін не викликав CYP3A4-метаболізування іншихліків. Каспофунгін не є субстратом для ферментів P‑глікопротеїну і єпоганим субстратом для ферментів цитохрому P450.

Кансидаз зменшує 12-годинну концентрацію в крові (C_12год)такролімусу (FK‑506) на 26%. У хворих, які отримують обидва види терапії,рекомендується стандартно моніторувати концентрацію такролімусу в крові іздійснювати відповідну корекцію його дозування.

У двох клінічних дослідженнях циклоспорин (одна доза4 мг/кг або дві дози по 3 мг/кг) збільшував AUC для каспофунгіну приблизно на35%. Це підвищення AUC, імовірно, зумовлено зниженням захоплення каспофунгінупечінкою. Кансидаз не підвищує рівня циклоспорину в плазмі. При одночасномувведенні Кансидазу і циклоспорину спостерігалось транзиторне підвищення АЛТ іАСТ печінки.

Результати популяційного скринінгу фармакокінетикисвідчать, що одночасне застосування разом з Кансидазом індукторів кліренсуліків і/або змішаних індукторів/інгібіторів може спричиняти клінічно вагомезниження концентрацій каспофунгіну. Ці дані були отримані у дослідженнях наневеликій кількості хворих, які отримували індуктори і/або змішані індуктори/інгібітори- ефавіренц, нелфінавір, невірапін, рифампін, дексаметазон, фенітоїн абокарбамазепін - до каспофунгіну і/або одночасно з ним. Тому при одночасномупризначенні Кансидазу з ефавіренцом, нелфінавіром, невірапіном, рифампіном,дексаметазоном, фенітоїном або карбамазепіном слід розглянути можливістьпідвищення добової дози Кансидазу до 70 мг після звичайної навантажувальноїдози 70 мг.

Умови та термін зберігання.

Зберігання невідкупорених флаконів

Ліофілізований порошок у флаконах повинензберігатись при температурі від 2 до 8°C.

Зберігання ресуспендованого Кансидазу у флаконах

Ресуспендований Кансидаз можна зберігати притемпературі 25°C або нижче протягом 24 годин до приготування розчинудля вливання хворому.

Зберігання розчиненого продукту для інфузій

Готовий для вливання хворому розчин у мішку абопляшці для внутрішньовенних вливань можна зберігати при температурі 25°C абонижче протягом 24 годин або в холодильнику при температурі від 2 до 8°Cпротягом 48 годин.

Термінпридатності

Кансидаз 50 мг, 70 мг, порошок для приготуваннярозчину для інфузій у флаконах – 2 роки. Не можна використовувати препаратпісля закінчення терміну, зазначеного на упаковці.