Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
нилотиниба гидрохлорида моногидрат	220,6 мг
(соответствует содержанию нилотиниба — 200 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)
состав чернил: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол, вода очищенная, лецитин (Е322), антивспенивающее вещество ДС1510

в упаковках контурных ячейковых 14 шт.; в конверте картонном 2 упаковки.

Описание лекарственной формы

Капсулы — твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой «NVR/TKI» чернилами красного цвета.
Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Характеристика

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112 и 82% соответственно, по сравнению с применением его натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29 и 15% соответственно.
Распределение. Соотношение «кровь-плазма» для нилотиниба составляет 0,68. In vitro связывание с белками плазмы — около 98%.
C_SS нилотиниба достигалась к 8-му дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_SS нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_SS нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_SS отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3,8 раза — при двукратном применении.
Метаболизм. У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.
Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Фармакодинамика

Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.
Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — в течение первых 3 мес терапии (медиана — 2,8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.

Показания

Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).
С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT_c на ЭКГ (у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QT_c, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT_c, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (состав препарата входит лактоза), печеночной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Тасигной пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует использовать надежные способы контрацепции.

Побочные действия

Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением препарата, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.
Определение частоты побочных реакций: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100, но <1/10, иногда — ≥1/1000, но <1/100. Отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой. Частота развития нежелательных реакций, отмечаемых в более чем в 5% случаев, представлена в скобках.
Инфекционные заболевания: иногда — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; с неизвестной частотой — сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто — фебрильная нейтропения, панцитопения; с неизвестной частотой — тромбоцитемия, лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — повышение активности липазы; часто — повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда — гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; с неизвестной частотой — гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови. В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.
Со стороны эндокринной системы: иногда — гипертиреоидизм; с неизвестной частотой — гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль (15%); часто — головокружение, парестезии, бессонница; иногда — внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; с неизвестной частотой — отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.
Со стороны органов чувств: часто — вертиго; иногда — внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром «сухого» глаза; с неизвестной частотой — отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда — сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы;  с неизвестной частотой — инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка в состоянии покоя и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда — отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; с неизвестной частотой — легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто — рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда — повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; с неизвестной частотой — перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (26%), зуд (22%); часто — алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда — эксфолиативная сыпь, экхимозы; с неизвестной частотой — узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда  — мышечная слабость; с неизвестной частотой — артрит, отеки суставов.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (16%), часто — астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда — боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.
Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT_c свыше 500 мс наблюдались у менее 1% пациентов, принимающих препарат Тасигна. Преходящих или продолжительных эпизодов аритмии типа «пируэт» не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось у 3 и 1% пациента соответственно.

Взаимодействие

Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих ЛС — Р-гликопротеина (Pgp). На абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны могут повлиять препараты, действующие на CYP3A4 и/или Pgp.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином), и рассмотреть возможность альтернативной терапии ЛС, неингибирующими или незначительно ингибирующими CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QT_c.
Следует также избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой), возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии препаратами, являющимися индукторами CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на CYP3A4.
Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию ЛС, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении Тасигны с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие ЛС, вызывающие удлинение интервала QT
Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (например с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации препарата.
При необходимости, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Передозировка

О передозировке препарата не сообщалось.
Лечение: в случае передозировки Тасигны необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Способ применения и дозы

Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, через 2 ч после еды.
Тасигну следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч). После применения Тасигны принимать пищу можно не ранее чем через 1 ч.
В случае пропуска очередной дозы не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигны.
Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения и нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует:
1. Отменить Тасигну и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл;
2. Возобновить лечение Тасигной в течение 2 нед в дозе, применявшейся до прерывания терапии;
3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигны до 400 мг 1 раз/сут.
При развитии умеренно выраженных или тяжелых не гематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию Тасигной следует прервать.
После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 400 мг 2 раза/ сут.
При повышении уровня липазы в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или билирубина более чем в 3 раза по сравнению с ВГН дозу Тасигны рекомендуется снизить до 400 мг/сут.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.
Не имеется данных о применении препарата Тасигна у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1,5 раза выше ВГН, с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1,5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).

Особые указания

Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.
Поскольку при применении Тасигны возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии препаратом, а затем — ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.