Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
телбивудин	600 мг
вспомогательные вещества: МКЦ, поливинилпирролидон (повидон), натрия карбоксиметилкрахмал тип А, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, полиэтиленгликоль (макрогол 400), тальк, гипромеллоза

в блистере 14 шт.; в пачке картонной 2 блистера.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтого цвета, овальные, слегка закругленные, со скошенными краями, с маркировкой «LDT» — на одной стороне.

Характеристика

Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакокинетика

Всасывание. У здоровых добровольцев после приема препарата внутрь в однократной дозе 600 мг C_max телбивудина в плазме крови составляла (3,2±1,1) мг/мл и достигалась через (3±1) ч после приема. AUC составляла (28,0±8,5) мг × ч/мл. Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (C_max, AUC) составляет <30%. Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при однократном приеме препарата в дозе 600 мг вместе с пищей.
Распределение. Фармакокинетические параметры телбивудина носят линейный характер в диапазоне доз от 25 до 1800 мг. Равновесное состояние достигается за 5–7 дней приема препарата 1 раз/сут с приблизительной аккумуляцией системного воздействия в 1,5 раза и предполагаемым T_1/2 с учетом кумуляции, равным 15 ч. При постоянном приеме телбивудина в дозе 600 мг/сут C_ss в плазме составляет приблизительно 0,2–0,3 мкг/мл.
Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения (Vd) телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях.
Метаболизм. При введении телбивудина, меченного ¹⁴С, не выявлено образования его метаболитов. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.
Выведение. После достижения C_max снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T_1/2 конечной фазы 41,8–11,8 ч.
Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.
Фармакокинетические особенности применения Себиво у детей не установлены.
Фармакокинетика телбивудина при приеме в однократной дозе изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом, с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. При назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек Себиво следует увеличивать интервал между приемами препарата. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Себиво следует принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования препарата проводится в зависимости от значения клиренса креатинина. При регулярном гемодиализе коррекции дозирования препарата не требуется.
Фармакокинетика телбивудина после приема в однократной дозе 600 мг изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозы Себиво у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего T_1/2 в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Препарат более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой. Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 μМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа-, бета- или гамма-) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 μМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.
Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против вируса гепатита В. Препарат не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.
Прием телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 52 нед приводит к снижению ДНК вируса гепатита В до <5 log10 копий/мл, нормализации уровня АЛТ, исчезновению HBeAg у 75,3% HBeAg-позитивных пациентов. По данным биопсии, снижение выраженности воспаления при отсутствии признаков прогрессирования фиброза отмечалось у 71% больных, получавших телбивудин.
Снижение уровня ДНК вируса гепатита В ниже границы чувствительности (<300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 52 нед отмечалось у 60% HBeAg-позитивных и у 88,3% HBeAg-негативных пациентов. Развитие генотипической устойчивости к телбивудину наблюдалось у 3% HBeAg-позитивных и 2,1% HBeAg-негативных пациентов. У больных с подтвержденной резистентностью к телбивудину также отмечалось уменьшение концентрации АЛТ и ДНК вируса гепатита В по сравнению с исходным уровнем, однако у части этих пациентов терапевтическое действие препарата было менее выраженным.
Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 μМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.
Воздействие на вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии
Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) — ламивудинорезистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудинорезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.
Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T — адефовирорезистентного штамма вируса гепатита В.
Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования штаммов L180M/M204V, а также ранее неизвестных или специфичных телбивудинорезистентных мутационных штаммов.

Показания

Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к телбивудину или любому компоненту препарата.
Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Себиво можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.
Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.
Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим Себиво, следует отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия

Оценка безопасности применения Себиво была проведена более чем у 1500 человек, получавших телбивудин в дозе до 1800 мг/сут. В сравнительных исследованиях у пациентов с гепатитом В (1367 пациентов) профили безопасности телбивудина в дозе 600 мг/сут и ламивудина в дозе 100 мг/сут были сопоставимы.
Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные явления носили слабый или умеренный характер. Прекращение терапии Себиво по причине развития нежелательных явлений, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении первых 52 нед лечения наблюдались в 0,3% случаев.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100. В каждой группе реакции перечислены в порядке снижения клинической значимости.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — слабое головокружение (1,5%), головная боль; иногда — периферическая невропатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, повышение уровня АЛТ; иногда — повышение уровня АСТ.
Дерматологические реакции: часто — сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (к 52 нед лечения повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7,5% пациентов, принимавших телбивудин и у 3,1% пациентов, принимавших ламивудин, средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 нед лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии отмечалось снижение уровня КФК; иногда — артралгия, миалгия.
Прочие: часто — повышенная утомляемость слабой степени (4%); иногда — утомляемость умеренная (0,3%), дискомфорт.
У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи острого обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Взаимодействие

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при назначении Себиво с ЛС, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций телбивудина и/или одновременно применяемых ЛС в плазме крови.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 в печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействия Себиво с другими препаратами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином или пегинтерфероном-альфа 2а.
В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина в дозе 600 мг/сут и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю, п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии. Следует соблюдать осторожность при назначении Себиво в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а.
Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, вызывающими миопатию. При назначении Себиво вместе с препаратами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.
На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

Передозировка

Случаев передозировки Себиво не отмечалось. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в 3 раза превышающих рекомендуемые суточные дозы. Не определена максимальная переносимая доза телбивудина.
Лечение: в случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости назначить соответствующую общую поддерживающую терапию.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза Себиво составляет 600 мг (1 табл.) 1 раз/сут.
У пациентов с нарушениями функции почек при Cl креатинина >50 мл/мин коррекция дозы не требуется. У пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:
Таблица

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза Себиво
>50	600 мг 1 раз/сут
30–49	600 мг каждые 48 ч
<30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа)	600 мг каждые 72 ч
Терминальная стадия заболевания почек	600 мг каждые 96 ч

Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует принимать Себиво после проведения сеанса гемодиализа.
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Не имеется данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Особые указания

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции почек, после трансплантации печени, у пациентов пожилого возраста.
Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения Себиво.
У пациентов, прекративших лечение гепатита В препаратом Себиво, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.
Нет данных о том, что применение Себиво снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или через кровь.
Исследований по применению Себиво у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.
Достаточного клинического опыта применения Себиво у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Себиво пациентам этой возрастной группы, учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов.
Использование в педиатрии. Себиво не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Применение Себиво не влияет на способность к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.