ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

 ЗІАГЕН™

(ZIAGEN™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: abacavir;(1S-цис)-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н пурин-9-іл]-2-циклопентан-1-метанолсульфат;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, жовтогокольору, у формі капсули, двоопуклі, на одному боці таблетки гравірування “GX623”;

склад: 1 таблетка містить абакавіру 300 мг (у формі сульфату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят,магнію стеарат, кремній колоїдний безводний, Opadry Yellow YS-1-12789-A.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування.Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС JO5AF06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторівзворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючиВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудіну, ламівудину, залцитабіну,диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активнийметаболіт карбовіру трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмуваннязворотної транскриптази ВІЛ, у результаті чого порушується необхідний зв’язок уланцюжку вірусної ДНК та зупиняється її реплікація. Фармакокінетика.

Абсорбція: абакавір швидко та добре всмоктується з шлунково-кишковоготракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослихстановить 83%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через 1,5години після прийому таблеток. Площа під кривою “концентрація–час” для таблетокта розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблетокабакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3мкг/мл і площа під кривою “концентрація–час” (AUC) з 12-годинним інтерваломприйому – 6 мкг/год/мл. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появипіку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентраціюйого в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл: абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За данимиклінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає вцереброспінальну

рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру в цереброспінальнійрідині та сироватці крові становить приблизно 30 – 44 %. При застосуванні утерапевтичних дозах рівень зв’язування з білками - близько 49%.

Метаболізм: абакавір піддається первинній метаболізаціі у печінці,менше ніж 2% від прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді нирками.Головними метаболітами є 5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворенняяких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години.Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг дварази на день не відбувається. Метаболіти та абакавір у незміненому вигляді укількості приблизно 83% від прийнятої дози виводяться нирками, решта виводитьсяз фекаліями.

Карциногенез, мутагенез: за даними дослідження карциногенезу на мишах іщурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалось збільшеннявипадків появи злоякісних і незлоякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали впрепуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовомуміхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих дозабакавіру - 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дозиеквівалентні рівню, що у 24 - 32 рази перевищує рівень системного розподілупрепарату у людей. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, щовиникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівеньсистемного розподілу препарату у людей. Структурного аналогу цих залоз у людининемає. Хоча карциногенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані даютьможливість вважати, що потенціальна клінічна користь від застосування препаратупереважає карциногенний ризик у людини.

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованоїтерапії).

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та дітивід 12 років: рекомендованою дозою Зіагену є 600 мг на добу.

Ця доза можеприйматись як 300 мг (1 таблетка) 2 рази на добу або 600 мг (2 таблетки) 1 разна добу.

Діти від 3місяців до 12 років: рекомендована доза – 8 мг/кг 2 рази на добу; максимально –до 600 мг на добу.

Діти до 3місяців: на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препаратудля цієї вікової групи.

У дітей, а такожу пацієнтів, які не можуть вживати таблетки, рекомендується застосовуватиЗіаген у формі розчину для перорального застосування.

Препаратприймається незалежно від прийому їжі.

Лікування цим препаратом повинно проводитися лише лікарем, який маєдосвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату цій групі хворих не потрібна.

Печінкова недостатність

Абакавірметаболізується головним чином у печінці. Рекомендованою дозою Зіагену дляпацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Child-Pugh 5-6) є200 мг 2 рази на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати Зіаген уформі розчину для перорального застосування. Для лікування пацієнтів з помірнимабо тяжким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.

Побічна дія.

Гіперчутливість: за даними клінічних досліджень, у приблизно 5%досліджуваних, які отримували Зіаген, розвинулись реакції гіперчутливості, що упоодиноких випадках закінчувались летально. Такі реакції характеризувалисьпоявою поліорганної симптоматики.

Хоча звичайно реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтівсупроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу(макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції безвисипу та температури.

Симптоми могли виникати будь-коли час під час лікування Зіагеном, протезвичайно вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середнійчас появи - 11 днів).

Симптоми та ознаки цих реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ті, щовиникали з частотою більше 10%, виділені у тексті.

Шкіра: висип (звичайно макулопапульозний або у виглядікропив’янки).

Гастроентерологічний тракт: нудота, блювання, діарея, біль учеревній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдрому дорослих, дихальна недостатність.

Змішані: пропасниця, стомленість, погане самопочуття, набряк,лімфаденопатія, гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парастезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінковихтестів, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу,артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: збільшення рівня креатиніну, ниркованедостатність.

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку яктакі, що мають хвороби дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт),грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші медикаменти.Затримка діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжувализастосовувати Зіаген, що спричинювало тяжке загострення реакцій гіперчутливостіабо навіть летальний кінець. Тому слід завжди мати на увазі можливість реакціїгіперчутливості, якщо у хворих спостерігаються наведені вище симптоми. Якщоризик появи такої реакції виключити неможливо, застосування Зіагену або іншихпрепаратів, у складі яких є абакавір (Ківекса, Тризивір), не можна поновлювати.

При продовженні лікування Зіагеном симптоми реакції гіперчутливостізагострюються, а після відміни препарату – звичайно минають.

Відновлення прийому Зіагену після реакції гіперчутливості призводить дошвидкого повернення цих симптомів у межах декількох годин. Такий рецидивреакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, іпризвести до небезпечної для життя гіпотензії та смерті. Пацієнти, в якихрозвинулась реакція гіперчутливості, повинні припинити лікування Зіагеном ініколи не поновлювати лікування ні Зіагеном, ні будь-яким іншим медикаментом,що містить абакавір (Ківекса, Тризивір).

Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали післяповторного застосування Зіагену, коли цьому передувала поява одного з основнихсимптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості,гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, якіпоновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптомигіперчутливості.

Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язанівони з прийомом Зіагену чи з широким спектром інших препаратів, якізастосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом хвороби як такої.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця,відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакціїгіперчутливості. Тому хворі з будь-якими з цих симптомів повинні бути ретельнообстежені на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припиненнялікування Зіагеном через наявність хоча б одного з цих симптомів відновленнялікування Зіагеном можливо лише під безпосереднім контролем лікаря.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування.Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто(>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1 000, <1/100),рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Дані клінічних досліджень

Метаболізм і розлади травлення

Часто: анорексія.

Нервова система

Часто: головний біль.

Гастроінтестинальна система

Часто: нудота, блювання, діарея.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, летаргія, відчуття слабкості.

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторнихпоказниках виникали не часто без суттєвої різниці у частоті їх виникнення міжгрупою пацієнтів, які лікувались Зіагеном, і контрольною групою.

Постмаркетингові дані

Метаболізм і розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див.“Спеціальнізастереження”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів,включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Гастроінтестинальна система

Рідко: панкреатит (хоча причинний взаємозв’язок з прийомом Зіагену невстановлений).

Шкіра та підшкірні тканини

Часто: висип (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса – Джонсона татоксичний епідермальний некроліз.

Протипоказання.

Зіаген протипоказаний при підвищеній чутливості до абакавіру абобудь-якого з інших компонентів препарату.

Зіаген протипоказаний для лікування хворих з помірною або тяжкоюпечінковою недостатністю.

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Зіагену до1 200 мг і добова доза до 1 800 мг абакавіру, жодних несподіваних побічнихефектів при цьому не спостерігалось. Ефект від прийому більших доз невідомий. Уразі передозування пацієнт повинен знаходитись під ретельним наглядом длявиявлення симптомів токсичності (див. “Побічна дія”), за необхідностізастосовується стандартна підтримуюча терапія. Чи може бути абакавір видаленийза допомогою перитонеального або гемодіалізу - невідомо.

Особливості застосування.

Гіперчутливість: за даними клінічних досліджень, у приблизно 5%досліджуваних, які отримували Зіаген, розвинулась реакція гіперчутливості, якау поодиноких випадках закінчувалась летально.

Ознаки

Реакція гіперчутливості характеризувалась появою поліорганноїсимптоматики. У більшості пацієнтів виникали пропасниця та/або висип якскладові частини синдрому.

Іншими симптомами гіперчутливості могли бути слабкість, відчуттянездужання, гастроентерологічі явища, такі як нудота, блювання, діарея або більу черевній порожнині, респіраторні синдроми, такі як задишка, біль у горлі,кашель, поява будь-яких змін при рентгенологічному дослідженні грудноїпорожнини (головним чином це інфільтрати, що могли мати локалізованийхарактер). Симптоми цієї реакції гіперчутливості можуть виникати у будь-якийчас протягом лікування Зіагеном, але звичайно вони виникають протягомперших 6 тижнів лікування. Якщо лікування продовжується, симптоматикагіперчутливості загострюється і може стати життєво небезпечною. Післяприпинення лікування Зіагеном симптоматика зникає.

Лікування

Пацієнти, в яких розвинулись ознаки або симптомигіперчутливості, повинні негайно звернутись до лікаря. У разі встановленнядіагнозу реакції гіперчутливості застосування Зіагену слід припинити негайно.Лікування Зіагеном або будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір(Ківекса, Тризивір), ніколи не може бути поновленим після розвитку у хворогореакції гіперчутливості, оскільки у хворого можуть розвинутись більш тяжкісимптоми протягом перших годин після поновлення лікування препаратом і вониможуть включати життєво небезпечну гіпотензію і мати летальний кінець.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості тамінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції лікування Зіагеном слідповністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакціїгіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану(респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на іншілікарські засоби). Лікування Зіагеном або будь-яким іншим препаратом, щомістить абакавір (Ківекса, Тризивір), не повинно поновлюватись навіть у разірецидиву симптомів після прийому альтернативного лікарського засобу.

Вся необхідна інформація для пацієнтів про реакцію гіперчутливостівикладена у спеціальній попереджувальній карті, яка вміщується в упаковкуЗіагену.

Спеціальні застереження, пов’язані з перервоюлікування Зіагеном

Якщо лікування Зіагеном було припинено та виникає необхідність у йогопоновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цьоголікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцієюгіперчутливості. Якщо можливість такого зв’язку виключити не можна,лікування ні Зіагеном, ні будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір(Ківекса, Тризивір), поновлювати не можна.

Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали післяповторного підключення Зіагену до лікування, коли цьому передувала поява одногоз основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуттянездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).Поновлення лікування Зіагеном цих пацієнтів можливо лише під ретельним наглядомлікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, якіпоновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптомигіперчутливості. Поновлення лікування Зіагеном цих пацієнтів можливо лише заумови, що медична допомога у разі необхідності буде надана вчасно.

Інформація для пацієнта

Лікарі, які призначають лікування Зіагеном, повинні забезпечити хворогоповною інформацією щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:

хворі повинні знати про можливіть виникнення у них реакціїгіперчутливості на абакавір, що може мати життєво небезпечний характер і навітьпризводити до смерті;

хворі, в яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірнийзв’язок з реакціями гіперчутливості, повинні негайно повідомити про це своголікаря;

хворі, які мають гіперчутливість до абакавіру, повинні бути попередженіпро те, що вони ніколи не повинні приймати Зіаген або будь-який інший препарат,який містить абакавір (Ківекса, Тризивір);

хворі, які припинили лікування Зіагеном за будь-яких причин, а особливоу зв’язку з можливою побічною дією або хворобою, повинні обов’язковопроконсультуватись зі своїм лікарем перед поновленням лікування Зіагеном;

всіх хворих слід застережувати про обов’язкове ознайомлення зінформацією для пацієнта, що вміщується в упаковку препарату, а такожпоінформувати про важливість тримання весь час при собі спеціальної “Карткизастереження”, яка також вміщується в упаковку препарату.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при застосуванні аналогівантиретровірусних нуклеозидів як у вигляді монотерпії, так і при комбіновономулікуванні, повідомлялось про випадки лактоацидозу/тяжкої гепатомегалії зістеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість цих випадків спостерігалось ужінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, єгенералізована слабкість, анорексія, раптове немотивоване зменшення маси тіла,гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное).

Зіаген слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих,особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Зіагеномслід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, якіможуть бути пов’язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що можевключати гепатомегалію та стеатоз навіть за відсутності підвищення рівнятрансаміназ).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жировихвідкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальнежирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках таобличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватцікрові та глюкози крові, спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так іразом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз інуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливо виникнення одного абобільше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені доявищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуваннірізних препаратів цієї групи - різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, демає значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалістьантиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічнийефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознакиперерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкозикрові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідновідповідними клінічними рекомендаціями.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікуванняантиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція наасимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкогоклінічного стану або загостреня симптомів. Звичайно такі реакції виникаютьпротягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами.Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом,генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повиннібути без затримки досліджені та розпочато їх лікування за необхідності.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Зіагену або будь-якої іншоїантиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та іншіускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати підклінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючиЗіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхомабо при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватнихзаходів безпеки.

Вагітність

Безпеказастосування Зіагену в період вагітності не встановлена. За данимирепродуктивних досліджень на тваринах, застосування абакавіру асоціювалося здеякими порушеннями. Тому застосування Зіагену в період вагітності можливо лишетоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик дляплода.

Повідомлялосьпро легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бутинаслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на якихмали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітностіабо пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці кровіневідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми таінші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій звпливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності абопологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодозастосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальноїпередачі ВІЛ у вагітних.

Лактація

За данимидосліджень на щурах, абакавір та його метаболіти екскретуються у молоколактуючих тварин. Очікується, що це стосується і молока людини, однакпідтверджень цього немає. Дані про безпеку застосування абакавіру у немовлят до3 місяців відсутні. Деякі експерти рекомендують жінкам, інфікованим ВІЛ, негодувати дітей грудним молоком ні за яких обставин з метою запобігання передачіВІЛ. Тому і матерям, які отримують лікування Зіагеном, не рекомендуєтьсягодувати дітей грудним молоком.

Вплив наздатність керувати автомобілем та іншими механізмами

За наявними на цей час даними, немає підстав припускати вплив Зіагенуна здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомимимеханізмами метаболізму абакавіру ймовірність метаболічної взаємодії з іншимипрепаратами незначна. Абакавір не впливає на метаболізм, опосередкованийферментом цитохром Р₄₅₀ 3А4, препарат також не вступає у взаємодію злікарськими засобами, що метаболізуються ферментами CYP 3A4, CYP2C9 або CYP2D6.Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостергалось,тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровіруснихпротеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшістьферментів Р_450, є малою. За даними клінічних досліджень, булодоведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином іламівудином не існує.

Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшуєтьсяплоща під кривою “концентрація-час” приблизно на 41%. Зважаючи на профільбезпечності препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір невпливає на метаболізм етанолу.

Метадон: за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальнуконцентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площапід кривою “концентрація-час” залишалась незміненою. Зміни фармакокінетикиабакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавірзбільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Для більшості пацієнтівце не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дозиметадону.

Ретиноїди: компоненти ретиноїду, такі як ізотретиноїд, елімінуються задопомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона невивчалась.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С в місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності – 3 роки.