ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ВЕСАНОЇД

(VESANOID)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: tretinoin;

основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули овальної форми,одна половина капсули жовто-жовтогарячого кольору, непрозора; інша половина –червоно-коричневого кольору, непрозора;

склад: 1 капсула містить третиноїну (трансретинова кислота) 10 мг;

допоміжні речовини: віск бджолиний жовтий, олія соєва гідрогенізована,олія соєва;

оболонка капсули: желатин, гліцерин, каріон (сорбіт, маніт, крохмаль),титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X X14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Системний ретиноїд, індуктор диференціації клітин.

Цілком трансретинова кислота - природний метаболіт ретинолу, якийналежить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги.Трансретинова кислота індукує диференціацію і пригнічує проліфераціютрансформованих кліток гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини.Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) може полягати взміні зв’язування трансретинової кислоти з ядерними рецепторами ретиновоїкислоти (РРК), причому a-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідокзлиття з білком PML.

Фармакокінетика. Трансретинова кислота - ендогенний метаболіт вітамінуА, у нормі присутній в плазмі. Після перорального прийому трансретинова кислотадобре всмоктується. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3год. Всмоктування трансретинової кислоти значно варіює як у різних хворих, такі в того ж самого хворого. Трансретинова кислота сильно зв’язується з білкамиплазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній періоднапіввиведення дорівнює 0,7 год. Після одноразового прийому дози до 40 мгпрепарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7 - 12год. При багаторазовому прийомі кумуляції трансретинової кислоти невідбувається, у тканинах препарат не затримується.

Основним шляхом елімінації (60%) є виведення через нирки у виглядіметаболітів, що утворюються при окислюванні і глюкуронізації. Трансретиновакислота ізомеризується в 13-цис-ретинову кислоту й окислюється до4-оксиметаболітів. Вони мають більш довгий тривалий період напіввиведення, ніжтрансретинова кислота, і можуть у невеликих кількостях кумулюватися.

При повторному прийомі концентрація препарату в плазмі може сильнознижуватися, можливо внаслідок індукції ферментної системи цитохрому Р 450, щозбільшує кліренс і зменшує біодоступність препарату після перорального прийому.

Фармакокінетика в особливих випадках. Необхідність корекції дози дляхворих з порушенням функції нирок або печінки не досліджувалася.

Показання для застосування. Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукціїремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB - AML-M3).

Спосіб застосування та дози. Добова доза становить 45 мг/м²поверхні тіла, перорально, в два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8капсулам. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м²), якщотільки не виникають тяжкі токсичні явища; зокрема, дозу необхідно знизити, якщоу дитини виникає нестерпний головний біль.

Лікування потрібно продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повноїремісії. Після цього треба негайно перейти на стандартну схему консолідуючоїхіміотерапії, наприклад три курси дауноміцину та цитозин-арабінозиду зінтервалом 5 - 6 тижнів.

Якщо ремісія настала при монотерапії Весаноїдом, змінювати його дозупри підключенні хіміотерапії не потрібно.

Через відсутність достатньої інформації щодо хворих з нирковою абопечінковою недостатністю пацієнтам такої категорії необхідно зменшити дозу до25 мг/м².

Побічна дія. При лікуванні рекомендованими дозами трансретиновоїкислоти найчастішими побічними явищами можуть бути симптоми гіпервітамінозу А,що виникають при використанні всіх інших ретиноїдів.

Шкіра та слизові оболонки: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посиленепотовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота,носа, кон’юнктиви й інших слизових, з ознаками запалення або без них, зрідка –утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світа,вузлувата еритема.

Центральна нервова система: головний біль, внутрішньочерепнагіпертензія (головним чином у дітей), пропасниця, озноб, запаморочення,сплутаність свідомості, тривожність, збудження, депресія, парестезії, безсоння,слабкість.

Органи чуття: порушення зору і слуху.

Кістково-м’язова система: біль у кістках, біль у грудній клітці, упоодиноких випадках – міозит.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, біль у животі, діарея,запори, зниження апетиту, панкреатит.

Порушення з боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищенняконцентрації тригліцеридів, холестерину, креатиніну в сироватці крові,підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ); окремі випадки гіперкальціємії.

Органи дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм.

Серцево-судинна система: порушення серцевого ритму, припливи, набряки,окремі випадки тромбозу.

Система кровотворення: поодинокі випадки тромбоцитозу, вираженоїбазофілії з клінічно вираженою гіпергістамінемією чи без неї, головним чином упацієнтів з рідкісним варіантом ОПАЛ з базофільною диференціацією.

Рішення щодо переривання або продовження терапії повинно ґрунтуватисяна оцінці співвідношення переваг лікування та ризику виникнення побічнихефектів.

"Синдром ретинової кислоти” при ГПМЛ: у клінічних дослідженняхчасто відмічався гіперлейкоцитоз (75% хворих). У багатьох хворих ГПМЛ (до 25%)на фоні лікування третиноїном виникає синдром ретинової кислоти (СРК). СРКхарактеризується пропасницею, задишкою, гострим респіраторним дистрес-синдромом,виникненням легеневих інфільтратів, артеріальної гіпотонії, плеврального іперикардіального випоту, набряків, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковоюта поліорганною недостатністю. СРК нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом іможе призвести до летального кінця (див. “Особливості застосування”).

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату; вагітність ілактація; одночасний прийом тетрациклінів, міні-пілей з прогестероном івітаміну А.

Передозування. Дотепер випадків гострого передозування не описано.Певно, випадкове передозування третиноїном буде виявлятися оборотнимисимптомами, характерними для гіпервітамінозу А.

Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворийбув госпіталізований у гематологічне відділення.

Особливості застосування. Трансретинова кислота може призначатися пацієнтам,які попередньо не лікувалися, хворим з рецидивами захворювання післястандартної хіміотерапії, а також хворим, стійким до будь-якої хіміотерапії(дауноміцину та цитозину-арабінозиду або їх аналогів). Для хворих нагіперлейкоцитоз, що виникає на фоні монотерапії третиноїном, профілактика СРКполягає в підключенні повнодозової хіміотерапії (антрациклінами) при контролірівня лейкоцитів. На даний час рекомендується така схема терапії:

- негайний початок лікування, якщо на момент діагнозу або в будь-якийінший час на фоні комбінованої терапії трансретиновою кислотою і хіміотерапієюкількість лейкоцитів перевищує 5 000 в 1 мкл;

- підключення повнодозової хіміотерапії до лікування Весаноїдом у хворихз кількістю лейкоцитів менше 5 000 у 1 мкл до моменту діагнозу, якщо лейкоцитоззростає до

- і 6 000 у 1 мкл у 1 - 6-й дні лікування;

- і 10 000 у 1 мкл у 7 - 10-й дні лікування;

- і 15 000 у 1 мкл у 11 - 28-й дні лікування;

- при виникненні найперших ознак СРК потрібно негайно розпочати курслікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 год протягом 3 дібмаксимально або до купіруванния СРК);

- при помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання протимчасове переривання терапії трансретиновою кислотою.

Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхіднодотримуватись обережності при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду іантифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапроновакислота або апротинін (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Трансретинова кислота повинна призначатися лише хворим на гострийпромієлоцитарний лейкоз і застосовуватися під ретельним наглядомлікаря-гематолога або лікаря-онколога.

У ході лікування хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, третиноїномповинні проводитися підтримуючі заходи, наприклад профілактика кровотечі іпротиінфекційна терапія. Необхідно часто контролювати картину крові, показникизгортання крові, функцію печінки і концентрації триглицеридів і холестерину.

Вагітність і лактація.

Усі нижчеперелічені застереження повинні розглядатись у взаємозв’язку зтяжким захворюванням і невідкладністю терапії.

Трансретинова кислота чинить тератогений ефект. Вона протипоказанажінкам, що вже вагітні. Якщо вагітність виникає в той період, коли жінкаприймає трансретинову кислоту, незалежно від дози і тривалості лікування, існуєдуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку. Лікуваннятрансретиновою кислотою призначають пацієнткам дітородного віку тільки в томувипадку, якщо задовольняється кожна з таких умов:

- хвора поінформована лікарями про небезпеку виникнення вагітності вході і протягом 1 місяця після лікування трансретиновою кислотою;

- хвора бажає застосовувати обов’язкові заходи контрацепції. Абсолютнонеобхідно, щоб кожна пацієнтка дітородного віку, що одержує третиноїн,використовувала ефективні протизаплідні заходи в процесі лікування і протягом 1місяця після завершення лікування трансретиновою кислотою;

- під час лікування слід проводити обстеження на вагітність як мінімум1 раз на місяць.

Якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, у ході лікування третиноїномпротягом одного місяця або після відміни препарату виникла вагітність, ризикнародження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо трансретиновакислота була застосована в першому триместрі вагітності.

Якщо застосовується терапія трансретиновою кислотою, годування груддюслід припинити.

Застосування у дітей

Інформація про застосування третиноїну для лікування дітей обмежена. Єповідомлення про частішання токсичних явищ у дітей, що одержують третиноїн,зокрема внутрішньочерепної гіпертензії.

Вплив на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами.

При лікуванні трансретиновою кислотою ця здатність може бути порушена,особливо якщо у хворих виникає запаморочення або сильний головний біль.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Оскільки трансретинова кислотаметаболізується печінковою системою цитохрому Р450, існує можливість змінифармакокінетики одночасно прийнятих препаратів, які є індукторами абоінгібіторами цієї ферментної системи.

До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментівсистеми Р450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал іпентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментівсистеми Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл,дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності аботоксичності цих препаратів при одночасному застосуванні з цілком трансретиновоюкислотою, немає. Зведень про можливі фармакокінетичні взаємодії міжтрансретиновою кислотою та дауноміцином і цитозин-арабінозидом немає.

Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапроновакислота та апротинін: щодо хворих, які одночасно одержували трансретиновукислоту та антифібринолітичні препарати, описані поодинокі випадки тромботичнихускладнень з летальним кінцем. При призначенні трансретинової кислоти разом зцими препаратами необхідно дотримуватись обережності.

Малі дози прогестагенів (“міні-піли”): трансретинова кислота зменшуєпротизаплідну ефективність цих препаратів.

Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести довнутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду такожможуть підвищувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно зтрансретиновою кислотою.

Вітамін А: як і інші ретиноїди, трансретинову кислоту не слідзастосовувати в сполученні з вітаміном А через посилення симптомівгіпервітамінозу А.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному відсвітла місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки.