ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
СЕЛЛСЕПТ
(CELLCEPT)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічнаназви: мофетилумікофенолат, 2-морфоліноетил(Е)-6-(1,3-
дигідро-4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-ізобензофураніл)-4-метил-4-гексенат;
основні фізико-хїмічнівластивості: твердіжелатинові капсули, корпус - непрозорий,
коричневого, кольору, ковпачок- непрозорий, синього кольору; чорною фарбою
надруковано: "CellCept250" - на ковпачку та "Roche" - на корпусі;
склад: 1 капсула містить мофетилу мікофенолату 250мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний желатинізований,натрію кроскармельоза,
полівідон (К90), магніюстеарат, вода очищена, желатин, натрію лаурилсульфат, натрію
карбоксиметил, целюлоза,кремнію діоксид, титану діоксид, індигокармін, заліза оксид
червоний, заліза оксид жовтий.
Форма випуску. Капсули для перорального застосування.
Фармакотерапевтична група. Імунодепресивні препарати (імуносупресори).
Код АТС L04AA06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Мофетилу мікофенолат - 2-морфоліноетиловийефір мікофенольної кислоти (МФК). МФК - могутній селективний неконкурентний іоборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтезгуанозинових нуклеотидів de novo. МФКмає більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскількипроліферація Т- і В-лімфоцитів сильно залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типівможуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Після перорального прийомувідбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізммофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту. Біодоступністьмофетилу мікофенолату при пероральному прийомі, відповідно до величини AUCМФК(площа під кривою "концентрація-час"), становить у середньому 94% відтакої ж при його внутрішньовенному введенні. Після перорального прийомуконцентрації мофетилу мікофенолату в плазмі не визначаються у зв''язку з йогошвидким перетворенням в активні метаболіти - МФК та інші.
У ранньому посттрансплантаційномуперіоді (до 40 днів після пересадження нирок, серця або печінки) середнівеличини AUCМФК були приблизно на 30%, а максимальні концентрації -приблизно на 40% нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3 - 6місяців після пересадження).
Прийом їжі не впливає наступінь всмоктування мофетілу мікофенолату (AUCМФК) при
його призначенні по 1.5 г дварази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак
максимальна концентрація МФКпри прийомі препарату під час їжі знижується на 40%.
Розподіл.
Як правило, приблизно через6-12 годин після прийому препарату спостерігається
вторинне підвищенняконцентрації МФК у плазмі, що свідчить про ентерогепатичну
циркуляцію препарату.
У клінічно значимихконцентраціях МФК на 97% зв''язується з альбуміном плазми.
Метаболізм.
МФК метаболізується в основномупід дією глюкуронілтрансферази з утворенням
фармакологічно неактивногофенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivoМФКГ
перетворюється у вільну МФК уході ентерогепатичної циркуляції.
Виведення.
Незначні кількості препарату(< 1% дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після
перорального прийомурадіоактивно міченого мофетілу мікофенолату 93% отриманої
дози виділяється із сечею, а 6%- з калом. Велика частина (близько 87%) введеної дози
виводиться із сечею у виглядіМФКГ.
Показання для застосування. Профілактика гострого відторгнення органа талікування
рефрактерного до терапіївідторгнення органа у хворих після алогенного пересадження
нирки.
Профілактика гостроговідторгнення органа та поліпшення виживаності трансплантата і
виживаності пацієнтів післяалогенного пересадження серця.
Профілактика гостроговідторгнення органа у хворих після алогенного пересадження
печінки.
Спосіб застосування та дози.
Профілактика відторгненнянирки.
Перша доза Селлсепту повиннабути прийнята в межах 72 годин після трансплантації.
Хворим з нирковимитрансплантатами рекомендується прийом по 1 г двічі на добу
(добова доза 2 г). У клінічнихдослідженнях використовувалася доза в 1,5 г двічі на добу
(добова доза З г), що не давалапереваги у плані ефективності, хоча також була
безпечною. У хворих, щоодержували 2 г Селлсепту на добу, профіль безпеки був у
цілому краще, ніж у тих, щоотримували добову дозу 3 г. Селлсепт повинен призначатися
одночасно зі стандартноютерапією циклоспорином і кортикостероїдами.
Лікування рефрактерноговідторгнення нирки.
Як для початкового лікуваннярефрактерного до терапії іншими імуносупресорами
гострогоклітинно-опосердкованого відторгнення, так і для підтримуючої терапії хворим
рекомендується добова доза в 3г (1,5 г 2 рази на добу). Селлсепт повинен призначатися
одночасно зі стандартноютерапією циклоспорином і кортикостероїдами.
Профілактика відторгненнясерця.
Перша доза Селлсепту повиннабути прийнята в межах 5 днів після пересадження.
Рекомендований режим дозування- по 1,5 г 2 рази на добу.
Профілактика відторгненняпечінки.
Перша доза Селлсепту повиннабути прийнята якомога швидше після пересадження.
Рекомендований режим дозування- по 1,5 г 2 рази на добу.
Побічна дія. Профіль побічних дій, пов''язаних іззастосуванням імунодепресантів, часто важко встановити через наявністьосновного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарськихзасобів. Основними побічними реакціями, пов''язаними із застосуванням Селлсептув комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея,
лейкопенія, сепсис і блювання;існують також дані про підвищення частоти деяких видів
інфекцій.
Профіль безпеки Селлсепту при лікуваннірефрактерного відторгнення нирки був
аналогічний у трьохконтрольованих дослідженнях із профілактики відторгнення нирки
при використанні препарату вдозі 3 г на добу. Діарея і лейкопенія з наступною анемією,
нудота, блювання, диспепсія,біль у животі та сепсис були переважними побічними
реакціями, що зустрічалися ухворих, які приймали Селлсепт частіше, ніж у хворих, що
внутрішньовенно одержувалистероїди.
У контрольованих дослідженнях зпрофілактики відторгнення нирки протягом З років
після пересадки лімфопроліферативнізахворювання або лімфоми розвилися у 1,6%
хворих, що одержували Селлсепту дозі 3 г на добу, і в 0,6% - у дозі 2 г на добу, у той час
як у групі плацебо цей показникстановив 0%, а в групі азатіоприну - 0,6%. У
контрольованих дослідженнях злікування рефрактерного відторгнення нирки частота
лімфом при середньому періодіспостереження до 42 місяців становила 3,9%.
Після пересадження серця частоталімфопроліферативних захворювань при прийомі
Селлсепту в дозі 3 г на добудорівнювала 0,7%, при лікуванні азатіоприном - 2,1%. Після
пересадження серця частота ракушкіри (крім меланоми) при прийомі Селлсепту в дозі З
г на добу становила 5,5%, прилікуванні азатіоприном - 6,9%. Після пересадження серця
пацієнтів максимальноспостерігали протягом 3 років, причому 26% пацієнтів
спостерігали менше року, а 34%— більше 2 років.
Після пересадження печінки вході спостереження тривалістю не менш 1 року частота
лімфопроліферативнихзахворювань або лімфом при прийомі Селлсепту в дозі 3 г на
добу дорівнювала 0.4%, приприйомі азатіоприну - 0%. Карциноми шкіри розвилися у
2,2% пацієнтів, що приймалиСеллсепт, і в 2,1% що одержували азатіоприн.
Ризик опортуністичнихінфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав із
збільшенням сумарної дозиімунодепресантів. Загальна частота опортуністичних
інфекцій після пересадженнянирки і печінки у хворих, що одержували Селлсепт і
азатіоприн, була однаковою.Після пересадження серця загальна частота
опортуністичних інфекцій прилікуванні Селлсептом була приблизно на 10% вище, ніж
при прийомі азатіоприну, однаксмертність від інфекцій або сепсису у хворих, що
одержували Селлсепт, незбільшувалася. При прийомі Селлсепту після пересадження
серця частіше відзначалисягерпесвірусні інфекції, викликані H.simplex, H.zoster,
цитомегаловірусом. У пацієнтівпісля пересадження печінки кількість випадків інфекції,
обумовленої H.simplex, такожбула більше, ніж у групі лікованих азатіоприном.
У хворих похилого віку прилікуванні Селлсептом у рамках комбінованої терапії ризик
деяких інфекцій (включаючитканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної
інфекції), а також, можливо,шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень вище, ніж у
пацієнтів більш молодшого віку.
У міру накопичення досвідуклінічного застосування препарату спостерігалися такі
небажані явища, як коліт (інодіцитомегаловірусної етіології), панкреатит, підвищення
частоти тяжких інфекцій(менінгіту, інфекційного ендокардиту, туберкульозу та
атипічних мікобактеріальнихінфекцій).
Інші небажані явища в ході застосуванняСеллсепту у рутинній практиці аналогічні тим,
що спостерігалися вконтрольованих дослідженнях з пересадженням нирок, серця і
печінки.
Протипоказання. Гіперчутливість до мофетилу мікофенолату, мікофенольноїкислоти та інших компонентів препарату.
Взаємодія з іншимилікарськими засобами.
Ацикловїр. При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіромспостерігалися більш високі концентрації МФКГ та ацикловіру в плазмі, ніж припризначенні кожного препарату окремо. Оскільки плазменні концентрації МФКГ, які ацикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, є ймовірність, що ці двапрепарати
конкурують відносно канальцевоїсекреції, що може призводити до подальшого підвищення концентрації обохлікарських препаратів.
Антациди, що містятьгідроокис магнію та алюмінію: при прийомі разомз антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшується.
Холестирамін: після призначення разової дози мофетилу мікофенолату в 1,5 г здоровимдобровольцям, що попередньо приймали по 4 г холестираміну 3 рази на добупротягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40%.
Циклоспорин А: мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. Азатіоприн:одночасне призначення із Селлсептом не рекомендується, тому що їхнійсумісний прийом не вивчався.
Ганцикловір: за результатами дослідження з разовим пероральним прийомомрекомендованих доз мофетилу мікофенолату і внутрішньовенним введеннямганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності нафармакокінетику мофетилу мікофенолату і ганцикловіру, можна припустити, щоодночасне застосування цих препаратів (що конкурують у процесі канальцевоїсекреції") приведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру.Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозумофетилу мікофенолату не потрібно. Якщо мофетилу микофенолат і ганцикловірпризначають хворим з нирковою недостатністю, необхідно дотримуватисярекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігатихворих.
Пероральні контрацептиви: Селлсепт не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів.Дослідження з одночасним призначенням Селлсепту у дозі 1 г 2 рази на добу ікомбінованих пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол (0,02 -0,04мг) і левоноргестрел (0,05 - 0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестродин (0,05- 0,1 мг), 18 жінкам із псоріазом протягом 3 менструальних циклів не виявилоклінічно значимого впливу Селлсепту на сироваткові концентрації прогестерону,лютеїнізувального та фолікулостимулювального гормонів. Це свідчить провідсутність впливу Селлсепту на пригнічення овуляції під дією пероральнихконтрацептивів. Триметоприм/сульфаметоксазол: не впливають набіодоступність МФК. Такролімус: після того, як циклоспоринзаміняли на такролімус у хворих зі стабільно функціонуючим нирковимтрансплантатом, AUCМФК збільшувалася на 30%, а AUCМФКГ зменшуваласяприблизно на 20%. Максимальна концентрація МФК не змінювалась, а МФКГ -знижувалася на 20%. Механізм цього ефекту не цілком ясний. Частково він можебути обумовлений посиленням біліарної секреції МФКГ у поєднанні з посиленняментерогепатичної циркуляції МФК, оскільки підвищення концентрацій МФК післяпризначення такролімусу було більш вираженим ближче до кінця кривої «концентрація—час» (через 4-12 годин після прийому). У хворих, що приймають такролімус, дозаСеллсепту не повинна перевищувати 1 г 2 рази на добу. Пацієнтів слід ретельноспостерігати. В іншому дослідженні у хворих після пересадження нирки Селлсептне впливав на концентрацію такролімусу.
Дані з фармакокінетики МФК ухворих після пересадки печінки при одночасній терапії Селлсептом і такролімусомдуже обмежені. У дослідженні ефекту Селлсепту на фармакокінетику такролімусу ухворих зі стабільним печінковим трансплантатом AUC такролімусу післябагаторазового прийому Селлсепту в дозі 1,5 г 2 рази на добу зростала приблизнона 20%.
Інші_взаємодії: при одночасному призначенні пробенециду і мофетилу мікофенолату мавпамвідзначалося збільшення AUCМФКГ у плазмі в 3 рази. Таким чином, іншілікарські засоби, що піддаються канальцевій секреції, можуть конкурувати зМФКГ, що призводить до збільшення плазматичної концентрації МФКГ або іншогопрепарату, який також підлягає канальцевій секреції.
Живі вакцини: не повинні вводитися пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворенняу відповідь на інші вакцини може бути знижено.
Передозування. Даних про передозування мофетилумікофенолату у людини немає.
МФК не можна видалити з організмуметодом гемодіалізу, однак при високих концентраціях МФКГ у плазмі (>100мкг/моль) невеликі його кількості все-таки
виводяться. Препарати, щозв''язують жовчні кислоти, наприклад, холестирамін, можуть сприяти виведенню МФКз організму, збільшуючи його екскрецію.
Особливості застосування. При нейтропенії (абсолютне числонейтрофілів < 1300 в
1 мкл) необхідно перерватилікування Селлсептом або зменшити його дозу і ретельно
спостерігати за станомпацієнта.
У хворих з тяжкою хронічною нирковоюнедостатністю (швидкість клубочкової
фільтрації менш ніж 25моль/хв./1,73 м2) поза найближчим посттрансплантаційним
періодом або після терапії зприводу гострого або рефрактерного відторгнення варто
уникати доз вище 2 г на добу.Цих хворих потрібно ретельно спостерігати.
Дані про ефективність препаратуу пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що
перенесли пересадку серця абопечінки, відсутні.
Корекція дози хворим іззатримкою функції ниркового трансплантата не потрібна.
Хворим, що перенеслипересадження нирки і печінки з тяжкими ураженнями, корекція
дози не потрібна. Дані проефективність препарату у пацієнтів з тяжкими ураженнями
печінки, що перенеслипересадження серця, відсутні.
Для хворих похилого віку (≥ 65 років), що перенесли пересадку нирки, серця або печінки,
рекомендується доза 1 г 2 разина добу.
Діти: безпечність та ефективність препарату ухворих дитячого віку не встановлена.
Фармакокінетичні дані, отриманіу дітей, які перенесли трансплантацію нирки, досить
обмежені, а у дітей післяпересадження серця або печінки відсутні.
Вагітність та періодлактації,
Адекватних та добреконтрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Оскільки препаратмає тератогенну дію у тварин, він може несприятливо вплинути і на плід людини.Селлсепт можна призначати вагітним тільки у тих випадках, коли потенційнакористь для матері перевищує можливий ризик для плода. Терапію Селлсептом неслід починати доти, доки не отриманий негативний результат обстеження навагітність. До початку терапії Селлсептом, у ході лікування і протягом 6 тижнівпісля його закінчення обов''язковим є використання ефективних методівконтрацепції, навіть якщо в анамнезі жінки зазначена безплідність (за виняткомперенесеної гістеректомії). Якщо утримання від статевого життя неможливе,необхідно використовувати два надійних методи контрацепції одночасно. У разівагітності в ході терапії необхідно обговорити бажаність її збереження злікарем.
У щурів мофетилу мікофенолатвиділяється з молоком. Чи виділяється Селлсепт із жіночим молоком, невідомо.Оскільки з жіночим молоком екскретуються багато препаратів, а також у зв''язку зможливістю серйозних побічних реакцій на мофетилу мікофенолат у немовлят, вибірміж продовженням годування груддю або прийомом препарату роблять з урахуваннямважливості лікування для матері.
Поводження з препаратом
Оскільки мофетилу мікофенолат в експерименті нащурах і кролях виявив тератогенну дію, капсули Селлсепту не слід відкривати аборозламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах Селлсепту,або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося,потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а око - просто водою.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі до 30°С, унедоступному для дітей місці. Термін зберігання - 3 роки.