Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
топотекана гидрохлорид (в форме свободного основания)	4 мг
вспомогательные вещества: кислота винная; маннит; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид

во флаконах по 5 мл; в коробке 5 флаконов.

Описание лекарственной формы

Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Распределение. Топотекан обладает большим объемом распределения, равным 132 л, что примерно в 3 раза превышает общий объем воды в организме, а также относительно коротким Т_1/2 (2–3 ч). Сравнение фармакокинетических параметров не выявляет каких-либо изменений на протяжении 5 дней лечения. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается дозозависимо. Связывание топотекана с белками плазмы низкое и составляет 35%, распределение между клетками крови и плазмой однородное.
У мужчин плазменный клиренс и объем распределения несколько больше, чем у женщин, однако по отношению к площади поверхности тела эта разница нивелируется.
Метаболизм. Основным путем инактивации топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивного карбоксильного производного. За счет биотрансформации выводится менее 10% топотекана. В моче, плазме и кале обнаруживается N-деметилированный метаболит, который в культуре клеток обладает такой же или меньшей активностью, чем топотекан. Среднее соотношение AUC для исходного активного вещества и метаболита как для собственно топотекана, так и для лактонной формы топотекана после в/в введения было менее 10%. В моче обнаруживается О-глюкуронид и N-глюкуронид топотекана.
Топотекан не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4А системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиндегидрогеназу или ксантиноксидазу.
Выведение. После в/в введения топотекана в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный клиренс составляет 64 л/ч, т.е. около 2/3 печеночного кровотока. После 5 дней лечения топотеканом суммарное количество топотекана и его метаболитов в моче составляло 71–76% от в/в введенной дозы. Около 51% выводится почками в виде собственно топотекана, 2,5% — в виде N-деметилтопотекана. Около 18% топотекана и 1,5% N-деметилтопотекана выводится кишечником. В целом, в виде метаболита (N-деметилтопотекан) выводится менее 7% (диапазон — от 4 до 9%). Обнаруживаемые концентрации О-глюкуронид топотекана и О-глюкуронид N-деметилтопотекана в моче составляют ≤2% полученной дозы.
Особые группы больных
Возраст, масса тела и наличие асцита не влияют на клиренс топотекана.
Дети. У детей, получавших топотекан в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозах от 2 до 7,5 мг/м² или в виде 72-часовой непрерывной инфузии в дозах от 0,75 до 1,95 мг/м²/сут, клиренс препарата был таким же как у взрослых, получающих те же режимы дозирования.
Нарушения функции почек. Плазменный клиренс топотекана у пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) снижается приблизительно до 67%. Объем распределения также слегка уменьшается и, таким образом, Т_1/2 увеличивается на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34% по сравнению с этим показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Объем распределения также уменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению Т_1/2 с 1,9 ч до 4,9 ч.
Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени плазменный клиренс топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс — приблизительно на 10% (по сравнению с контрольной группой). Т_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений в объеме распределения не наблюдается.

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие обусловлено ингибированием топоизомеразы I — фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК, и уменьшающего торсионное напряжение, возникающее перед передвигающейся репликационной «вилкой». Топотекан подавляет топоизомеразу I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной на цепи ДНК, что является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I под влиянием Гикамтина приводит к разрыву одной из цепей ДНК, связанной с белком.

Показания

мелкоклеточный рак легких;
рак яичников.

Противопоказания

повышенная чувствительность к Гикамтину или другим компонентам, входящим в состав препарата;
выраженное угнетение функции костного мозга;
беременность;
кормление грудью;
уже имеющееся до начала первого цикла терапии выраженное угнетение функции костного мозга (число нейтрофилов — <1500/мкл и/или число тромбоцитов — ≤100000/мкл).

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях показано эмбрио- и фетотоксическое действие Гикамтина. Как и другие цитостатики, Гикамтин может отрицательно воздействовать на плод при назначении беременным женщинам. Необходимо рекомендовать женщинам пользоваться надежными методами контрацепции на фоне терапии Гикамтином и немедленно информировать лечащего врача при наступлении беременности.
Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком, поэтому при лечении Гикамтином рекомендуется прекратить кормление грудью.

Побочные действия

Для классификации частоты нежелательных реакций использовалась следующая градация: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/100000.
Инфекции: часто — инфекции, сепсис (приблизительно 4%).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; тяжелая нейтропения (»80%); нейтропения с лихорадкой или инфекцией (»20%); тяжелая тромбоцитопения (»27%); умеренная или тяжелая анемия (»36%). У больных мелкоклеточным раком легкого или раком яичника нейтропения и тромбоцитопения обычно развиваются в пределах двух недель терапии и в большинстве случаев продолжаются не более 7 дней, в 11% случаев тяжелая нейтропения длилась более 7 дней.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности к препарату, включая сыпь.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боли в животе, запор, диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — алопеция.
Прочие: очень часто — утомляемость, слабость, астения, повышение температуры; часто — недомогание, очень редко — экстравазация (попадание препарата в ткани, окружающие сосуд). Реакции, связанные с экстравазацией препарата, были выражены слабо и, как правило, не требовали специального лечения.

Взаимодействие

При сочетанной терапии с другими цитотоксическими препаратами (например паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии, что требует адекватной коррекции режима дозирования Гикамтина.
Характер взаимодействия Гикамтина с препаратами платины зависит от последовательности их назначения, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения Гикамтина. Если препараты платины назначают в 1-й день, то дозы каждого препарата должны быть меньше, чем при назначении препаратов платины в 5-й день лечения Гикамтином.
Ниже приведены примеры доз и схем применения Гикамтина и препаратов платины:
Цисплатин — в 1-й день в дозе 50 мг/м² и Гикамтин — в дозе 0,75 мг/м², с 1-го по 5-й день.
Цисплатин — в 5-й день в дозе 50 мг/м² и Гикамтин — в дозе 1,25 мг/м², с 1-го по 5-й день.
Карбоплатин — в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта); Гикамтин — в дозе 0,5 мг/м², с 1-го по 5-й день.
Карбоплатин — в 5-й день: AUC 5 (определение клиренса креатинина с помощью изотопов); Гикамтин — в дозе 1,0 мг/м², с 1-го по 5-й день.
Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Одновременное применение с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Передозировка

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение: антидот при передозировке Гикамтина неизвестен.

Способ применения и дозы

В/в капельно.
Проводят ежедневные в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 5 дней подряд, с 3-недельным интервалом между началом каждого курса. Рекомендуется проводить не менее 4 курсов, пока заболевание не начнет прогрессировать, т.к. медиана времени до объективного эффекта в клинических исследованиях у больных раком яичника составляла от 8 до 11,7 нед, а у больных мелкоклеточным раком легкого — 6,1 нед.
У 18% больных раком яичника, у которых был достигнут объективный эффект, первые признаки ответа на терапию появлялись после проведения 5 и более курсов.
Взрослые и пожилые пациенты
Начальная доза. В/в в дозе 1,5 мг/м²/сут ежедневно в течение 5 дней подряд. Перед назначением первого курса терапии Гикамтином количество нейтрофилов должно составлять >1500/мкл, тромбоцитов — >100 000/мкл, уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).
Рутинное проведение премедикации для профилактики нежелательных реакций негематологического характера при лечении Гикамтином не требуется. Перед введением Гикамтин следует растворить и полученный раствор развести (см. «Правила применения и обращения с препаратом»).
Последующие дозы. Гикамтин нельзя назначать повторно, пока количество нейтрофилов не превысит 1000/мкл, тромбоцитов — 100 000/мкл, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (в т.ч., после переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов — <500/мкл) в течение 7 и более дней, при фебрильной нейтропении, а также в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует либо снизить дозу препарата до 1,25 мг/м²/сут (или, при необходимости, до 1,0 мг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата следует уменьшить.
При снижении числа тромбоцитов до уровня <25 000/мкл, дозы следует уменьшить аналогичным образом.
В клинических исследованиях Гикамтин отменяли, если при его применении в дозе 1 мг/м² требовалось дальнейшее снижение дозы с целью ведения нежелательных реакций препарата.
Дозы у пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с Cl креатинина ≥40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с Cl креатинина от 20 до 39 мл/мин составляет 0,75 мг/м²/сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с Cl креатинина менее 20 мл/мин отсутствуют.
Дозы у пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина — от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени переносили введение Гикамтина в дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней через каждые 3 нед, хотя у них отмечалось небольшое снижение его клиренса.
Комбинированная терапия
При назначении Гикамтина в комбинации с другими цитотоксическими средствами может потребоваться коррекция дозы.
Дети. Назначать Гикамтин детям не рекомендуется, т.к. данные по его применению у детей ограничены.
Правила приготовления раствора для инфузий и обращения с препаратом
Растворяют 4 мг лиофилизата из флакона в 4 мл стерильной воды для инъекций. В приготовленных растворах концентрация Гикамтина равняется 1 мг/мл. Для дальнейшего разбавления полученного раствора используют либо 0,9% раствор натрия хлорида для в/в введения, либо 5% раствор глюкозы для в/в введения, до получения итоговой концентрации от 25 до 50 мкг/мл.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами, а именно:
- персонал должен быть обучен приготовлению препарата;
- персонал в период беременности не должен работать с препаратом;
- при приготовлении препарата персонал должен надевать защитную одежду (маску, очки и перчатки). Все материалы, использованные для введения препарата или очистки места его приготовления, включая перчатки, должны убираться в одноразовые пакеты для опасного мусора с последующим высокотемпературным сжиганием. Использованные материалы с остатками раствора можно промывать большим количеством воды.
При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промывание большим количеством воды.

Меры предосторожности

Гикамтин должен назначаться врачом, имеющим опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Монотерапия Гикамтином в качестве первой линии лечения не рекомендуется.
Гематологическая токсичность Гикамтина зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетанном применении Гикамтина с другими цитотоксическими препаратами может потребоваться коррекция его дозы.
Влияние на вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами. В случае стойкой слабости и утомляемости необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с машинами и механизмами.

Комментарий

Срок годности

3 года

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.