Состав и форма выпуска

Раствор для инфузий	1 мл
цетуксимаб	2 мг
вспомогательные вещества: дигидрофосфат дигидрат натрия; фосфат дигидрат натрия; хлорид натрия; вода для инъекций

во флаконах прозрачного стекла, закупоренных бромбутиловой пробкой с алюминиевой обкаткой; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до желтоватого цвета раствор, в котором допускается присутствие белых аморфных видимых частиц.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

В/в инфузии Эрбитукса продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м² площади поверхности тела.
При назначении Эрбитукса в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объем распределения был примерно эквивалентным сосудистой области (2,9 л/м² в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м²). Среднее значение С_max — (185±55) мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м² площади поверхности тела. Эрбитукс имеет продолжительный T_1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе.
Сывороточные концентрации Эрбитукса достигали стабильных значений через 3 нед применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение C_max Эрбитукса составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл через 8 нед, в то же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед.
Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, т.е. малых пептидов или аминокислот.
Фармакокинетика в специальных популяциях
Фармакокинетические характеристики Эрбитукса не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

Фармакодинамика

Эрбитукс представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.
Эрбитукс связывается с РЭФР с афинностью, которая примерно в 5–10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Эрбитукс ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Эрбитукс ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Эрбитукс ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.
Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены. В целом, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 3,7% изученных больных с частотами от 0 до 8,5% в исследованиях с подобными показаниями. На настоящее время отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на Эрбитукс. Появление ЧАХА не коррелирует с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Показания

метастатический колоректальный рак в комбинации с иринотеканом или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана;
местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией;
рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Противопоказания

выраженная (3 или 4 степени) гиперчувствительность к цетуксимабу;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
нарушение функций печени и/или почек (данных по применению Эрбитукса при показателях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 в настоящее время нет);
угнетение костно-мозгового кроветворения;
сердечно-легочные заболевания в анамнезе;
пожилой возраст;
снижение функционального статуса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Эрбитукса, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), иногда (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).
Инфузионные реакции: очень часто — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; часто — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), включающие в себя обструкцию дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость, затруднение речи), крапивницу, снижение АД, потерю сознания, стенокардию. Основной механизм развития этих реакций не установлен. Возможно, некоторые из них могут иметь анафилактоидную/анафилактическую природу.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения, при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима. Нарушения целостности кожного покрова в отдельных случаях могут привести к развитию суперинфекций, которые способствуют развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистому воспалению или потенциально смертельно-опасным осложнениям, таким как стафилококковый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или сепсис.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.
Со стороны печеночно-биллиарной системы: очень часто — незначительное или умеренное повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT, ЩФ).
Прочие: гипомагниемия; при комбинации с иринотеканом развиваются характерные для иринотекана побочные реакции (профиль безопасности иринотекана и Эрбитукса при их совместном применении не меняется); в комбинации с лучевой терапией дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, связанные с лучевой терапией, при этом мукозиты и лучевые дерматиты развиваются несколько чаще, чем при проведении одной лучевой терапии.

Взаимодействие

Данные о том, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности Эрбитукса и наоборот, отсутствуют. При совместном назначении Эрбитукса и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.
Других исследований по взаимодействию Эрбитукса у человека не проводилось.
Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать Эрбитукс с другими лекарственными препаратами запрещается.

Передозировка

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 500 мг/м² площади поверхности тела.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин (5 мл/мин). Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами.
При всех показаниях препарат вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м² поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.
Колоректальный рак
При комбинированной терапии иринотекан обычно назначается в той же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующей иринотекан-содержащей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, изложенных в информации о данном лекарственном препарате. Иринотекан вводится не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии Эрбитукса. Терапию Эрбитуксом рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
При применении Эрбитукса в сочетании с лучевой терапией, лечение Эрбитуксом рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.
Рекомендации по корректировке дозового режима
При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение Эрбитукса необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.
При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций, применение Эрбитукса снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м² поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м² — после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию Эрбитуксом следует прекратить.
Рекомендации по использованию Эрбитукса
Эрбитукс вводится в/в через внутренний линейный фильтр с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.
Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида.
Эрбитукс представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы препарата, не оказывающие влияния на его качество. Тем не менее, раствор должен быть профильтрован через внутренний линейный фильтр с размером пор в 0,2–0,22 микрометра во время введения препарата.
Эрбитукс совместим:
- с ПЭ, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов,
- ПЭ, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами;
- полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми линейными фильтрами.
Эрбитукс нельзя смешивать с другими ЛС.
Фильтрация в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей. Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Далее следует установить в инфузионную систему соответствующий линейный фильтр, который необходимо смочить перед началом инфузии Эрбитуксом или 0,9% стерильным раствором натрия хлорида. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос, установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.
Фильтрация в системе со шприцевым насосом. Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц минимальным объемом в 50 мл.
Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос. Соответствующий линейный фильтр подсоединяется к набору для инфузий, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию после предварительного смачивания линейного фильтра Эрбитуксом или стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.
При появлении признаков закупорки фильтра во время инфузии его необходимо заменить.
Раствор Эрбитукса не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов, в связи с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.
Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.
При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 20 ч при 25 °C.

Особые указания

Терапию Эрбитуксом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.
При введении Эрбитукса инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 ч после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.
Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.
Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения Эрбитуксом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.
Особое внимание следует уделять пациентам со сниженным функциональным статусом и с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.
Одышка может развиться в течение короткого времени после введения Эрбитукса, как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, что, возможно, было связано с основным заболеванием.
Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии Эрбитуксом больного необходимо обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением Эрбитукса. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии Эрбитуксом, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
При возникновении кожных реакций 3–4 степени доза и режим введения Эрбитукса должны быть скорригированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.
При использовании Эрбитукса в комбинации с иринотеканом следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению иринотекана.
К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз более чем в 5 раз).
Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, т.е. при уровне гемоглобина — <9 г/дл, содержании лейкоцитов — <3000/мкл, абсолютном числе нейтрофилов — <1500/мкл и числе тромбоцитов — <100000/мкл.
Безопасность и эффективность Эрбитукса у детей не изучена.
Во время лечения Эрбитуксом, а также на протяжении как минимум 3 мес после него, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре 2–8 °C (не замораживать).