ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ПЕГІНТРОН®

PEGINTRON®

Загальна характеристика:

міжнародна назва: пегінтерферон альфа-2b;

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізованийпорошок без сторонніх включень; приготований розчин – прозорий безбарвнийрозчин без видимих часток;

склад: 1 флакон ПегIнтрону містить пегінтерферонуальфа-2b у вигляді порошку в кількості, достатній для приготування прирозчиненні вмісту флакона (розчинником, що додається), 0,7 мл розчину зконцентрацією пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл, відповідно;

1 шприц-ручка ПегІнтрону міститьпегінтерферону альфа-2b у вигляді порошку в кількості, достатній дляприготування при активації шприц-ручки 0,7 мл розчину для ін’єкцій зконцентрацією пегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5мл, 120 мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;

допоміжні речовини: натрію фосфату двоосновний безводний, натріюфосфату одноосновний дигідрат, сахароза, полісорбат 80;

розчинник – вода для ін''єкцій – 0,7 мл.

Форма випуску. Порошокліофілізований для приготування розчину для ін''єкцій.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори, цитокіни таімуномодулятори; інтерферони.

Код АТС L03A B10.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. ПегІнтрон – це ковалентний кон''югат рекомбінантногоінтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Рекомбінантний інтерферональфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид,який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і invivo свідчать про те, що біологічна активність ПегІнтрону обумовленаінтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів обумовлені зв''язуванням зіспецифічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонівпродемонстрували їх видоспецифічність. Зв''язуючись з клітинною оболонкою,інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукціюпевних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковуєрізні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу вінфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючівластивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічноїцитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефектиможуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантнийінтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хочаточний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2bневідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Цепризводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається,то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку ПегІнтрону в зростаючих дозахвивчали при одноразовому застосуванні у здорових добровольців шляхом реєстраціїзмін температури в порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких яксироватковий неоптерин і 2''5''-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитівта нейтрофілів. У пацієнтів, що одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначнедозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтронув дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшеннясироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитівдо кінця четвертого тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.

Фармакокінетика. ПегІнтрон є добре вивченим пегільованим(тобто з''єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b іскладається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведенняПегІнтрону з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферонуальфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b.Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна добіологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Післяпідшкірного введення сироваткова концентрація досягає піку через 15-44 години ітриває протягом 48-72 години. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max)та період напіввиведення (AUC) ПегІнтрону збільшуються пропорційно дозі. Явнийоб’єм розподілу становить в середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуваннівідбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшеннябіологічної активності незначне. Період напіввиведення одноразової дозиПегІнтрону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), явнийкліренс – 22,0 мл/год/кг. Механізми кліренса інтерферонів повністю не описані.Однак відомо, що частка ниркового кліренса становить приблизно 30% відзагального кліренса ПегІнтрону.

При одноразовому застосуванні (1,0 мкг/кг) у хворихз порушеною функцією нирок виявлене збільшення C_max, AUC і періодунапіввиведення пропорційно ступеню ниркової недостатності. При неодноразовомузастосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг, підшкірно, 1 раз на тиждень протягом 4тижнів), кліренс препарату знижувався в середньому на 17% у пацієнтів знирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на44% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишавсяоднаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували надіалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані,необхідне зниження дози ПегІнтрону для монотерапії у пацієнтів з середньою ітяжкою нирковою недостатністю (див. «Особливості застосування»).

Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з вираженимипорушеннями функцій печінки не вивчалася.

Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірномузастосуванні в дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людейпохилого віку не потрібна. Фармакокінетика ПегІнтрону у пацієнтів віком до 18років спеціально не вивчалася.

Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували в пробахсироватки хворих, що одержували ПегІнтрон при клінічному дослідженні. Ціантитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявленнянейтралізуючих антитіл у хворих, що одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг,становила 1,1% та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3%.

Показання для застосування.

Хронічний гепатит В у пацієнтів від 18 років привідсутності декомпенсації захворювання печінки.

Хронічний гепатит С у пацієнтів від 18 років привідсутності декомпенсації захворювання печінки.

Спосіб застосування та дози.

Хронічний гепатит В

Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит В.

ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 1,0 або 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень, протягом принаймні від 24 до 54 тижнів. Дозупідбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності. Пацієнтам,які інфіковані вірусним генотипом С або D, що важче піддаються лікуванню, можебути необхідним лікування більш високими дозами та більш тривалим курсом.

Хронічний гепатит С

Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит С.

Оптимальний шлях лікування хронічного гепатиту С –комбінована терапія з рибавірином, яка застосовується як у нелікованихпацієнтів, так і у пацієнтів, що отримували монотерапію інтерфероном альфа зпозитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ у кінці лікування), але з подальшимрецидивом.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватисятакож Інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).

Монотерапія ПегІнтроном показана переважно увипадках непереносимості рибавірину чи наявності протипоказань до йогопризначення.

Монотерапія. ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 0,5 або 1,0 мкг/кг1 раз на тиждень, протягом принаймні 6 місяців. Дозу підбирають з урахуваннямпередбачуваної ефективності та безпечності.

В таблиці 1 вказані дози ПегІнтрону залежно від маситіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випуску препарату дляпроведення монотерапії.

Таблиця 1

Тривалість лікування. Якщо через 6 місяців відбуваєтьсяелімінація РНК вірусу із сироватки, то лікування продовжують ще протягом 6місяців (тобто в цілому протягом 1 року). Якщо через 6 місяців не відбувається елімінаціїРНК вірусу, лікування не продовжують.

Комбінована терапія з рибавірином. ПегІнтрон застосовують підшкірно в дозі 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину для комбінованої терапіїрозраховується залежно від маси тіла пацієнта (табл. 2):

Таблиця 2

Як альтернатива до точного підрахунку дози буларозроблена спрощена схема дозування для комбінованої терапії (заснована надосвіді клінічних досліджень). У таблиці 3 вказані дози ПегІнтрону залежно від маситіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випуску препарату.Рибавірин застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці таввечері (табл. 3).

Таблиця 3

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкоївірусологічної відповіді: упацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які не досягливірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкоївірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, якіпродемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слідпродовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Серед пацієнтів з HCV 1-гогенотипу та низьким вірусним навантаженням (< 2 000 000 копій/мл), в якихрезультат аналізу на HCV РНК стає негативним на 4-му тижні лікування ізалишається негативним до 24-го тижня, лікування може бути або припинено післяцього 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів(тривалість лікування у цілому 48 тижнів). Проте 24-тижневий курс лікуванняможе бути асоційований з вищим ризиком рецидиву, чим 48-тижневий курс.

Генотип 2 чи 3: рекомендованатривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, щопацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню та обмеженіклінічні дані (n=66) виявили подібність у тривалості лікування цих пацієнтів іпацієнтів із генотипом 1.

Модифікація дози

Якщо під час лікування ПегІнтроном або ПегІнтроном у комбінації зрибавірином спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторнихпоказників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії дозникнення небажаних ефектів (табл. 4а і 4б).

При спрощеному дозуванні модифікація зниження дозина 50% можлива за рахунок використання різних форм випуску препарату.

Введення. ПегІнтрон у шприц-ручках. Ліофілізований порошок тарозчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. При активаціїкартриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і для введеннявикористовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна

ІНСТРУКЦІЯ для приготування та введення препарату наведенау Додатку до листка-вкладиша.

ПегІнтрон у флаконах. До розчинення ПегІнтрон, ліофілізованийпорошок, виглядає як біле або майже біле тіло у формі цілої таблетки, або вшматочках, або як білий (майже білий) порошок. Порошкоподібний вміст флаконарозчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій і для введення використовують до 0,5 млрозчину.

За допомогою стерильного шприца0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з ПегІнтроном, направляючипотік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо набіле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появузначної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може виглядатикаламутним або пінистим. Обережно перевертайте флакон вверх-вниз до повногорозчинення порошку. Не струшуйте, тільки легко перевертайте флакон. Після цьоговміст має бути повністю розчинений. Після закінчення розчинення та після того,як всі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має бути прозорий з тонкимкільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набираютьстерильними шприцем та голкою.

При самостійному виконанніін’єкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця ін’єкції прикожному введенні препарату.

У процесі приготування розчину зпорошку ПегІнтрону як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невеликакількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка міститьнадлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, якавказана на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза будеміститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкгв 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.

Як і будь-які інші препарати для парентеральногозастосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин повиненбути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бутиневелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчинувикористовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити.

Побічна дія. Монотерапія. Більшість небажаних явищ булалегкою або середньої важкості та не потребувала змін терапії. Найчастішевідзначали головний біль та міалгію.

Найбільш частими небажаними явищами (³ 10%хворих) були біль та запалення в місцях ін’єкцій, підвищена втомлюваність,озноб, гарячка, депресія, біль у суглобах, нудота, алопеція, м’язово-скелетнийбіль, роздратованість, грипоподібні симптоми, безсоння, діарея, біль у животі,астенія, фарингіт, зниження маси тіла, анорексія, відчуття тривоги, порушенняконцентрації уваги, запаморочення.

Менш частими небажаними явищами (³ 2% хворих) булисвербіж, сухість шкіри, нездужання, пітливість, біль у правому підребер’ї,нейтропенія, лейкопенія, анемія, висип, блювання, сухість у роті, емоційналабільність, нервозність, вірусні інфекції, неспокій, задишка, сонливість,тиреоїдні розлади, біль у грудях, диспепсія, припливи, парестезії, кашель,збудження, синусит, гіпертензія, гіперестезія, затуманення зору, сплутаністьсвідомості, здуття живота, зниження лібідо, еритема, біль в очах, кон''юнктивіт,апатія, гіпестезія, закладеність носа, запор, діарея, менорагія, менструальніпорушення.

При клінічних дослідженнях рідко відзначались важкіабо життєво небезпечні психічні розлади, такі як суїцид, спроба самогубства,суїцидальні ідеї, агресивна поведінка (іноді спрямованої на оточуючих) іпсихоз, включаючи галюцинації.

Гранулоцитопенія (< 0,75´10⁹/л)спостерігалася в 4 і 7% хворих, а тромбоцитопенія (< 70´10⁹/л)– в 1 і 3% хворих, що одержували ПегІнтрон у дозах 0,5 та 1 мкг/кг, відповідно.

Комбінована терапія з рибавірином. Крім небажаних явищ, що спостерігались примонотерапії ПегІнтроном, були також відзначені такі побічні ефекти: з частотою5-10% – тахікардія, риніт, зміни смаку; з частотою 2-5% – гіпотензія,непритомність, гіпертензія, порушення сльозовиділення, тремор, кровоточивістьясен, глосит, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрата слуху, шум увухах, відчуття серцебиття, спрага, агресивна поведінка, грибкова інфекція,простатит, середній отит, бронхіт, респіраторні порушення, ринорея, екзема, підвищеналамкість волосся, фотореакції, лімфаденопатія.

Із застосуванням інтерферону альфа-2b рідкопов’язують виникнення судом, панкреатиту, гіпертригліцеридемії, аритмії,діабету, периферичної нейропатії.

Дуже рідко комбінація рибавірину з інтерфероном альфа-2bможе бути асоційована з виникненням апластичної анемії.

Інші побічні ефекти, які можуть виникати призастосуванні моно- або комбінованої терапії: офтальмологічні розлади, про які рідкоповідомлялося у зв’язку із застосуванням інтерферону альфа-2b – ретинопатії(включаючи макулярний набряк), геморагії сітківки, вогнищеві зміни сітківки,обструкції артерії або вени сітківки, зниження гостроти або обмеження полівзору, неврит зорового нерва, набряк дисків зорових нервів.

Виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинноїсистеми, особливо аритмій, пов’язані головним чином з вже існуючимисерцево-судинними хворобами або з попередньою терапією кардіотоксичнимизасобами. Повідомлялось про дуже поодинокі випадки кардіоміопатії у пацієнтівбез попередніх серцево-судинних захворювань, прояви якої зникали післяприпинення лікування інтерфероном альфа.

Рідко відзначались рабдоміоліз, міозит, порушення функціїнирок та ниркова недостатність; дуже рідко – ішемія міокарда, інфаркт міокарда,цереброваскулярна ішемія та геморагія, енцефалопатія, виразковий або ішемічнийколіт, саркоїдоз або його загострення, мультиформна еритема, синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некроз у місці ін’єкції.

При застосуванні інтерферону альфа-2b повідомлялося про розвитокрізноманітних аутоімунних й імуноопосередкованих розладів, включаючиідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активного або будь-якого знеактивних компонентів препарату.

Гіперчутливість до будь-якого інтерферону.

Вагітність. Не слід починати комбіновану терапіюПегІнтроном і рибавірином до отримання негативного результату тесту навагітність.

Чоловіки, партнерка яких вагітна, при лікуванніПегІнтроном у комбінації з рибавірином.

Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання ванамнезі.

Захворювання печінки в стадії декомпенсації.

Пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, призастосуванні комбінації з рибавірином.

Передозування. Існують обмежені дані з передозування. У клінічнихдослідженнях декілька пацієнтів ненавмисно отримали дозу, що у два разиперевищувала рекомендовану. Серйозних реакцій, пов’язаних з передозуванням,відзначено не було.

Особливості застосування. Застосування при порушенні функції нирок. Монотерапія: у пацієнтів з нирковоюнедостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв)стартову дозу ПегІнтрону слід знизити на 25%. У пацієнтів з тяжкою нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв), включаючи тих, хто перебуває нагемодіалізі, стартову дозу ПегІнтрону слід знизити на 50%. При погіршенніфункції нирок під час лікування терапію слід припинити.

Комбінована терапія: пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв неповинні отримувати лікування ПегІнтроном у комбінації з рибавірином. Призастосуванні комбінації з Ребетолом слід ретельно спостерігати за станомпацієнтів з порушеною фукцією нирок, враховуючи можливість розвитку анемії.Рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапіїПегІнтроном. Хворі з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості повиннібути під постійним наглядом; за необхідності доза ПегІнтрону повинна бутизнижена. Якщо рівень креатиніну сироватки збільшується до > 2 мг/дл, терапіяповинна бути припинена.

Застосування при порушенні функції печінки. Безпека та ефективність терапіїпегінтерфероном альфа-2b у хворих з тяжким порушенням функції печінки невивчалися, тому у таких хворих застосовувати ПегІнтрон не варто.

Як і при лікуванні іншими інтерферонами, необхідноприпинити терапію ПегІнтроном у пацієнтів, в яких з’являються ознакипролонгації коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію захворюванняпечінки.

Застосування у людей літнього віку (³65 років). Явної залежностіфармакокінетики пегінтерферону альфа-2b від віку немає. Проте, як і прилікуванні молодших пацієнтів, слід оцінювати ренальну функцію перед йогозастосуванням.

Застосування у хворих віком до 18 років. Безпека та ефективність терапії ПегІнтроному пацієнтів цієї вікової групи не досліджувались. ПегІнтрон не рекомендуєтьсяпризначати дітям та підліткам до 18 років.

Психічні порушення і центральна нервовасистема (ЦНС). Пацієнти з клінікою або з анамнезом тяжкого психічного стану. Якщо вирішено, що терапія ПегІнтроном єнеобхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними протяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведеннявідповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного веденняпсихічного стану.

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливодепресії, застосування ПегІнтрону слід припинити. У деяких хворих під частерапії ПегІнтроном спостерігалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокремадепресія, суїцидальні думки, суїцид або спроба самогубства. Спостерігалися йінші небажані ефекти з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, інодіспрямовану проти оточуючих, психоз, включаючи галюцинації, сплутаністьсвідомості та порушення ментального статусу. Ці явища виникали як у дорослихпацієнтів, які отримували лікування рекомендованими дозами, так і у пацієнтів,які лікувалися високими дозами інтерферону альфа. Більш значні прояви, якзниження больової чутливості та кома, включаючи випадки енцефалопатії,спостерігалися у деяких пацієнтів, зазвичай літнього віку, при лікуваннівисокими дозами інтерферону альфа. Ці явища оборотні, але у кількох пацієнтівповне відновлення настало за три тижні. Дуже рідко при застосуванні високих дозпрепарату виникали судоми.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, утому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядатипротягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження післязавершення лікування. При появі вказаних симптомів слід враховувати потенційнусерйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи погіршені симптомів абопри виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, спрямованої наоточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповіднупсихіатричну допомогу.

Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа,пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність,інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні бути під постійним наглядом лікаря. Упацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендуєтьсяпроводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило,піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапіїПегІнтроном.

Гіперчутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерферономальфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливості негайного типу (наприклад,кропив''янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появоютаких реакцій на фоні введення ПегІнтрону слід припинити лікування і негайнопризначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагаютьприпинення лікування.

Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека та ефективність застосування моно-або комбінованої терапії ПегІнтрону з рибавірином для лікуванням гепатиту С упацієнтів з пересадженими печінкою або іншими органами не були досліджені.Попередні дані вказують на можливість зв’язку підвищеного рівня реакціївідторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Описані випадкиреакцій відторгнення пересадженої печінки, але причинний зв’язок з терапієюінтерфероном альфа не був встановлений.

Гарячка. Хочагарячка може спостерігатися в межах грипоподібного синдрому, що частореєструють при лікуванні інтерфероном, проте необхідно виключити інші причинистійкої гіпертермії.

Гідратація. У хворих, що одержують терапію ПегІнтроном,необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деяких пацієнтівспостерігалася гіпотензія, пов''язана зі зменшенням об’єму рідини в організмі. Утаких випадках може бути необхідною регідратація.

Зміни легень. Зрідка у хворих, що одержували інтерферон альфа, улегенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, у тому числі зфатальним кінцем. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторнихсимптомів всім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. Занаявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легеньпотрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності відміна терапії.Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять дозникнення небажаних явищ з боку легень.

Аутоімунні захворювання. При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл. Клінічніпрояви аутоімунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частішевиникають у хворих, схильних до розвитку аутоімунних порушень.

Зміни органа зору. В деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалисяофтальмологічні порушення, у тому числі крововиливи в сітківку, вогнищеві змінисітківки й обструкція артерії або вени сітківки (див. розділ «Побічна дія»).Всі пацієнти до початку терапії повинні пройти офтальмологічне обстеження. Всімпацієнтам, що мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зоручи обмеження полів зору, необхідно негайно провести повне офтальмологічнеобстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають занаявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальнугіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження підчас терапії ПегІнтроном. Слід припинити терапію ПегІнтроном при появі нових абопогіршенні наявних офтальмологічних порушень.

Зміни щитовидної залози. Нечасто у хворих на хронічний гепатит С, що одержували інтерферональфа, розвивалися порушення функції щитовидної залози – гіпотиреоз чигіпертиреоз. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фонілікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявностіпорушення функції щитовидної залози лікування ПегІнтроном можна продовжити,якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальномурівні.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвитокдентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, які отримуваликомбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До того ж, сухістьу роті може чинити порушуючий ефект на зуби та слизову оболонку рота під часдовготривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b.Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярнопроходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів можевиникати блювання, після чого вони повинні ретельно сполоскувати ротовупорожнину.

Метаболічні розлади. Враховуючи можливість виникнення випадківгіпертригліцеридемії та збільшення гіпертригліцеридемії (іноді важкі),рекомендовано контролювати рівень ліпідів крові.

Інші. Враховуючиописані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерферономальфа, застосовувати ПегІнтрон у хворих на псоріаз та саркоїдоз слід тільки втому випадку, якщо очікувана користь переважає можливий ризик.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ івірусом гепатиту С. Упацієнтів, які ко-інфіковані ВІЛ та отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу.З обережністю слід додавати лікування ПегІнтроном і рибавірином до ВААРТтерапії (див. також Інструкцію для медичного застосування рибавірину[Ребетолу]).

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростатиризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосуванняальфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищуєвищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії ПегІнтроном і під час лікування (на 2 та4 тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний табіохімічний аналізи крові та дослідження функції щитовидної залози. Для початкутерапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

гемоглобін ³ 120 г/л – у жінок та ³ 130г/л – у чоловіків (при застосуванні комбінованої терапії);

тромбоцити ³ 100 ´10⁹/л;

нейтрофіли ³ 1,5 ´10⁹/л;

ТТГ у межах норми.

Вагітність та лактація. Монотерапія. Показано,що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів. Швидше за все, ПегІнтрон такожможе спричиняти таку дію. Враховуючи відсутність даних щодо застосуванняПегІнтрону у вагітних жінок, застосовувати його у період вагітності нерекомендується. ПегІнтрон можна застосовувати для лікування жінокрепродуктивного віку в тому випадку, якщо протягом усього лікування воникористуються ефективними засобами контрацепції.

Відомостей щодо виділення компонентів цьогопрепарату з грудним молоком немає. У зв''язку з цим рішення щодо припиненнятерапії або припинення вигодовування має бути прийнятим залежно від важливостіданої терапії для матері.

При комбінованій терапії з рибавірином (у зв’язку з тератогенним таембріотоксичним ефектами) слід звернути увагу на особливості застосуваннярибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).

Здатність до керування автомобілем такористування складною технікою. З появою стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості на фонітерапії ПегІнтроном не рекомендується керувати автомобілем або працювати зіскладною технікою.

При застосуванні комбінованої терапіїПегІнтрону з рибавірином слід ознайомитися з особливостями застосуваннярибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При неодноразовому сумісному застосуванніпегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між нимине виявлено.

Результати дослідження з оцінки субстратів цитохромуР450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активностіCYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активностіCYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b змедикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що маютьвузькі терапевтичні індекси.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Томуслід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.

Несумісність. Цей препарат варто розводити тільки розчинником, щододається. Його не можна змішувати з іншими медичними препаратами.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі 2-8^оС. Термін придатності – 3 роки. При неможливості одразувикористати приготований розчин його можна зберігати не більше 24 годин притемпературі 2-8°С.