Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного введения (1 ммоль/мл)	1 мл
гадобутрол	604,72 мг
вспомогательные вещества: калкобутрол натрия; трометамол; хлористоводородная кислота (0,1 М); вода для инъекций

во флаконах по 15 мл; в пачке картонной 5 флаконов;
в стеклянных шприцах по 7,5 мл; в герметичном контейнере из ПВХ и ламинированной бумаги 1 шприц; в пачке картонной 5 контейнеров.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор, свободный от посторонних включений.

Характеристика

Парамагнитное контрастное средство для повышения диагностической эффективности МРТ.
Гадобутрол очень хорошо растворим в воде, имеет чрезвычайно высокую гидрофильность (коэффициент распределения между н-бутанолом и буфером с рН 7,6 равен приблизительно 0,006). Макроциклический лиганд с парамагнитным ионом гадолиния образует прочный комплекс, характеризующийся высокой стабильностью как in vivo так и in vitro.
В таблице 1 указаны физико-химические свойства раствора Гадовиста (1,0 ммоль/мл).
Таблица 1

Осмолярность при 37 °C, мОсм/л раствора	1117
Осмоляльность при 37 °C, мОсм/кг воды	1603
Вязкость при 37 °C, мПа · с	4,96

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - контрастное, диагностическое.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитола или инулина).
Введенный внутривенно гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Экстраренальная элиминация настолько незначительна, что может не учитываться.
Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Если доза гадобутрола не превышает 0,4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации, и его концентрация в плазме уменьшается с Т_1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0,1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0,59 ммоль/л, а через 60 минут после инъекции — 0,3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч — более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то (100,3±2,6)% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось.
Т_1/2 гадобутрола у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции, по меньшей мере, 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

Фармакодинамика

Гадовист — это парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ). Повышение контрастности обусловлено его активным компонентом гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (Ш) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидрокси-метил-пропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).
При использовании Т₂^*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).
Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Количественно способность изменять времена релаксации Т₁ и Т₂, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на времена релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.
Введение Гадовиста позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными обычной МРВ в областях с нарушенной проницаемостью ГЭБ, например в случаях первичных или вторичных опухолей, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний.
Гадовист не активирует систему комплемента, и поэтому вероятность индукции этим веществом анафилактоидных реакций крайне низка.
Не обнаружено связывания гадобутрола какими-либо белками или ингибирования им активности ферментов.
Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Гадовиста на общее самочувствие, а также на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Показания

повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной визуализации (МРВ) области головы и позвоночника (краниальной и спинальной МРВ);
повышение контрастности при проведении МРВ всего тела, в т.ч. печени и почек;
повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МР-ангиографии).
К числу специальных показаний к спинальной МРВ относятся:
проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями;
выявление границ сóлидных опухолей в спинно-мозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.
Раствор Гадовиста (1,0 ммоль/мл) обладает особыми преимуществами при наличии показаний к применению магнитно-резонансных контрастных средств в высоких дозах:
в случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику;
при выявлении мелких повреждений и для визуализации поражений, трудно контрастируемых обычными средствами.
Раствор Гадовиста (1,0 ммоль/мл) также можно применять для перфузионных исследований:
при диагностике инсульта;
при распознавании очаговой ишемии мозга;
для оценки кровоснабжения опухоли.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний нет (см. «Особые указания»).
С осторожностью Гадовист следует применять при следующих состояниях:
гиперчувствительность к одному из ингредиентов препарата;
тяжелые нарушения функции почек;
тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
низкий порог судорожной готовности;
детский возраст моложе 18 лет (отсутствует достаточный клинический опыт применения Гадовиста у пациентов этой категории).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. В экспериментах на животных не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия диагностических доз Гадовиста. При исследовании повторных доз гадобутрола только введение беременным животным токсических доз (превышающих диагностическую дозу в 8–17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности.
Однако данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют. Поэтому Гадовист не следует вводить беременным женщинам, если только это не диктуется очевидной необходимостью.
Лактация. До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в молоко кормящей женщины.
Как показывают эксперименты на животных, Гадовист в минимальных количествах (<0,01% введенной дозы) попадает в грудное молоко. После введения Гадовиста кормление грудью следует прервать по меньшей мере на 24 ч.

Побочные действия

Частота каждого индивидуального побочного эффекта не превысила величину «нечасто». При проведении клинических исследований побочные эффекты оценивались более чем у 2900 пациентов. В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной интенсивностью. В таблице 2 приведен список нежелательных реакций, которые, по мнению врачей, были связаны с исследуемым препаратом.
Таблица 2
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Гадовист

Система органов	Степень частоты
Нечасто — >1/1000, <1/100	Редко — <1/1000
Иммунная система		Анафилактоидиые реакции
Нервная система	Головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия	Паросмия
Сосуды	Расширение сосудов	Гипотензия
Дыхательная система		Одышка
Желудочно-кишечная система	Тошнота	Рвота
Кожа и подкожная ткань		Крапивница, сыпь
Общая патология и изменения в месте введения	Боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции

Аллергические реакции: отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней).
Местные реакции: в месте инъекции вследствие венопункции или введения контрастного препарата иногда возможно кратковременное слабое или умеренное ощущение холода, тепла или боли. Случайное введение Гадовиста в околососудистые ткани может вызвать боль продолжительностью до нескольких минут.
В таблице 3 приведены побочные реакции, выявленные после вывода препарат на рынок.
Таблица 3
Побочные реакции, выявленные после вывода препарата Гадовист на рынок

Система органов	Степень частоты
Редко — <1/1000
Иммунная система	Анафилактический шок
Нервная система	Потеря сознания, судороги
Орган зрения	Конъюнктивит, отек век
Сердечно-сосудистая система	Остановка сердца, тахикардия
Сосуды	Коллапс, приливы
Дыхательная система	Остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отек гортани
Кожа и подкожная ткань	Гипергидроз, зуд, эритема
Общая патология и изменения в месте введения	Ощущение жара, общее недомогание

Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Взаимодействие

Не следует смешивать Гадовист с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.
Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Передозировка

До настоящего времени не было отмечено случаев интоксикации, связанной с передозировкой Гадовиста при его клиническом применении. На основе результатов исследований острой токсичности риск возникновения острой интоксикации в связи с применением Гадовиста крайне маловероятен.
В случаях непреднамеренной передозировки Гадовист может быть выведен из организма с помощью экстракорпорального диализа (см. раздел «Особые указания»).
При передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.
Максимальная испытанная доза раствора Гадовиста (1,0 ммоль/мл), составляющая 1,5 мл/кг, у людей переносилась хорошо.

Способ применения и дозы

В/в, болюсно. Проведение МРТ с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после инъекции в зависимости от применяемой импульсной последовательности и схемы исследования). Оптимальное контрастирование обычно наблюдается примерно в течение 15 мин после введения Гадовиста (это время зависит от особенностей повреждения и характера ткани). Обычно повышенная контрастность сохраняется до 45 мин после введения Гадовиста.
Должны соблюдаться общие правила безопасности, присущие МРТ (см. «Особые указания»).
При использовании всех МР-контрастных средств могут наблюдаться такие побочные эффекты, как тошнота и рвота. Поэтому, чтобы свести к минимуму риск рвоты и возможной аспирации, пациент должен воздерживаться от приема пищи в течение 2 ч до исследования.
Внутривенное введение контрастных средств по возможности следует производить пациенту, находящемуся в положении «лежа» на спине. После введения Гадовиста пациент должен оставаться под врачебным наблюдением как минимум 30 мин, поскольку, как показывает опыт использования контрастных средств, большинство нежелательных побочных явлений наблюдается в этот период.
Для исследований с повышенной контрастностью наиболее пригодны при сканировании Т₁-взвешенные импульсные последовательности. Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуют применять Т₂^*-взвешенные импульсные последовательности.
Правила использования препарата. Набирать Гадовист в шприц следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.
Гадовист в шприце следует извлекать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед введением. Крышку наконечника шприца следует удалять непосредственно перед введением.
Неиспользованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.
Не следует смешивать Гадовист с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.
Режим дозирования
Выбирая режим дозирования для взрослых, следует руководствоваться следующими правилами.
Доза зависит от показаний. Однократное внутривенное введение Гадовиста (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг обычно бывает достаточным. Максимальная доза Гадовиста составляет 0,3 мл/кг.
МРВ области головы и позвоночника (краниальная и спинальная томография)
Как правило, достаточным является в/в введение Гадовиста (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг (эквивалентно 0,1 ммоль/кг).
Если при этом остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространенности поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить, дополнительно введя раствор Гадовиста (0,1 ммоль/мл) в дозе 0,1 или даже 0,2 мл/кг в течение 30 мин после предыдущей инъекции.
Чтобы исключить метастазы или рецидив опухоли, вводят раствор Гадовиста (0,1 ммоль/мл) в дозе 0,3 мл/кг, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных Т₁-взвешенных импульсных последовательностей.
Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется применять Т₂^*-взвешенные импульсные последовательности в комбинации с МРВ головного и спинного мозга для выявления объемных поражений или локальной ишемии при отсутствии предположений об объемных поражениях. Для проведения данного исследования рекомендуется использовать инжектор; раствор Гадовиста (1 ммоль/мл) вводят в дозе 0,3 мл/кг со скоростью 3–5 мл/с.
МРВ всего тела
Как правило, достаточным является в/в введение Гадовиста (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг (эквивалентно 0,1 ммоль/кг).
Магнитно-резонансная ангиография (МР-ангиография)
Одиночное поле обзора. 7,5 мл — для массы тела <75 кг; 10 мл — для массы тела ≥75 кг (соответствует 0,1–0,15 ммоль/кг).
Два и более полей обзора. 15 мл — для массы тела <75 кг; 20 мл — для массы тела ≥75 кг (соответствует 0,2–0,3 ммоль/кг).

Особые указания

Гиперчувствительность. У пациентов с известной гиперчувствителъностыо к препарату или его компонентам требуется особенно тщательная оценка соотношения риск/польза применения Гадовиста.
Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение Гадовиста может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности/анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок. Большинство из этих реакций развиваются в течение 0,5–1 ч после введения.
Редко наблюдаются отсроченные аллергические реакции (через несколько часов/суток после введения).
После проведения диагностической процедуры с Гадовистом (также как и после применения других контрастных средств), рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.
При исследовании необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.
Риск развития реакций повышенной чувствительности выше в случаях предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в анамнезе.
Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, могут быть резистентны к препаратам, обладающими бета-агонистическим действием, применяемым для лечения реакций гиперчувствительности.
Тяжелые нарушения функции почек. Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. В особо тяжелых случаях следует удалить гадобутрол из организма с помощью гемодиализа. После 3 курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола.
Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) в связи с введением гадолинийсодержащих контрастных средств пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:
- острая или хроническая тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — <30 мл/мин / 1,73 м² );
- острая почечная недостаточность любой тяжести, вызванная печеночно-почечным синдромом, или в период до и после трансплантации печени;
Несмотря на то, что Гадовист имеет очень высокую стабильность комплекса благодаря его макроциклической структуре, существует возможность развития НСФ при использовании Гадовиста. Поэтому у таких пациентов использовать Гадовист следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Перед введением Гадовиста всех пациентов следует проверять на предмет дисфункции почек посредством сбора анамнестических сведений и/или проведения лабораторных анализов.
Гадовист может быть удален из организма путем гемодиализа. В отношении пациентов, которые на момент введения Гадовиста уже получают гемодиализное лечение, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения Гадовиста с целью ускорения элиминации контрастного средства.
Судорожные состояния. Особая осторожность требуется при назначении Гадовиста, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями Гадовист следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза, т.к. информация, касающаяся этой категории больных, ограничена.
Результаты доклинических исследований безопасности (изучение системной токсичности, гепатоксичности и потенциала контактной чувствительности) показали, что гадобутрол не является веществом, представляющим какую-либо опасность для человека.
Влияние на способность управлять автомашиной и использовать сложные механизмы. Не выявлено.

Срок годности

3 года

Условия хранения

Специальных требований к хранению препарата нет.