ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТАРЦЕВА

(TARCEVA®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: erlotinib;

основні фізико-хімічні властивості:

 таблетки 25 мг: круглі,двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, наодному боці таблетки напис “Тarceva 25” жовто-коричневого кольору та логотип“Roche”;

 таблетки 100 мг: круглі,двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, наодному боці таблетки напис “Тarceva 100” сірого кольору та логотип “Roche”;

таблетки 150 мг: круглі, двоопуклітаблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, на одному боцітаблетки напис “Тarceva 150” коричневого кольору та логотип “Roche”;

склад: 1 таблетка містить 25 мг ерлотинібу у вигляді 27,32 мг ерлотинібугідрохлориду, 100 мг ерлотинібу у вигляді 109,29 мг ерлотинібу гідрохлориду та150 мг ерлотинібу у вигляді 163,93 мг ерлотинібу гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,натрію крохмальгліколят, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, опадрі білий(Y-5-7068), у таблетках 25 мг опакод жовтий (S-8-22868), у таблетках 100 мгопакод сірий (S-8-27633), у таблетках 150 мг опакод коричневий (S-8-26595).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01 X X 34.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка:

Ерлотиніб – потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермальногофактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1типу/ EGFR = рецептор епідермального фактора росту). Тирозинкіназа відповідаєза процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1/EGFR. HER1/EGFRекспресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібуванняфосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їхзагибелі.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Максимальнаконцентрація в плазмі крові досягається через 4 год. Біодоступність у здоровихдобровольців 59%. Вживання їжі може збільшувати біодоступость ерлотинібу.

Розподіл.

Максимальна концентрація в плазмі 1,995 нг/мл. Рівноважна концентраціядосягається на 7-8-й день. Перед прийомом наступної дози середня мінімальнаконцентрація ерлотинібу в плазмі – 1,238 нг/мл. Площа під кривою “Концентраціядіючої речовини – час” у міждозовому інтервалі при досягнені рівноважної концентраціїстановить 41,3 нг.год/мл.

У зразках пухлинної тканини на 9-й день лікування середня концентраціяерлотинібу 1,185 нг/г тканини, що становить 63% від максимальної концентрації уплазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітов утканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113% максимальної концентрації в плазмів рівноважному стані. Через 1 годину після перорального введення ерлотинібумаксимальна концентрація препарату в плазмі становить приблизно 73%. Зв’язок збілками плазми (альбумін і альфа-1 кислий глікопротеїн) 5%.

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізуєтся в печінці за участю ферментів CYP3А4, меншоюмірою CYP1А2 і легеневої ізоформи CYP1А1. In vitro 80-95% ерлотинібаметаболізується за участю CYP3А4. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1)О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням докарбонових кислот; 2) окислення ацетиленової частини молекули з подальшимгідролізом до арилкарбонової кислоти; і 3) ароматичне гідроксилюванняфеніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються врезультаті О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність,порівняну з ерлотинібом. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять<10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиціерлотинібу.

Виведення.

Середній кліренс 4,47 л/ч. Не виявлено зв’язку між кліренсом, віком,масою тіла, статтю і расою хворого. Середній період напіввиведення – 36,2 год.Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом(>90%), нирками – невелика кількість уведеної дози.

Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентраціїзагального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, а його підвищення - укурців.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

Спеціальні дослідження у дітей і літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб, в основному, виводиться з жовчю,проте нині немає даних про вплив наявності метастазів у печінці та/абопорушенні функції печінки на фармакокінетику ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводятьсянирками в незначних кількостях - менше 9% одноразової дози. Клінічнідослідження у хворих з порушенням функції нирок не проводилися.

Показання для застосування. Місцевопоширений або метастатичнийнедрібноклітинний рак легенів після неефективної однієї або більше схемхіміотерапії.

Перша лінія лікування місцевопоширеного, метастатичного ракупідшлункової залози чи раку підшлункової залози (що не піддається оперативномулікуванню) у комбінації з гемцитабіном.

Спосіб застосування та дози.

Метастатичний недрібноклітинний рак легень: препарат вживати за годинуабо через дві години після прийому їжі по 150 мг один раз на добу, тривало.

Рак підшлункової залози: препарат вживати за годину або через двігодини після прийому їжі по 100 мг один раз добу, тривало в комбінації згемцитабіном.

Побічна дія.

Найчастішими побічними ефектами незалежно від причинного зв’язку з препаратомє висипання (75%) і діарея (54%), більшість з яких I і II ступеня тяжкості і невимагають втручання. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості спостерігалисяу 9% і 6% хворих з недрібноклінинним раком легені та в 5% хворих з ракомпідшлункової залози, які одержували Тарцеву, кожне з яких вимагало припиненнятерапії у 1% хворих і корекції дози у 1- 6% хворих. Середній час до виникненнявисипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Побічні ефекти у хворих, котрі одержували Тарцеву 150 мг як монотерапіюта Тарцеву 100 мг у комбінації з гемцитабіном:

з боку шлунково-кишкового тракту: часто – анорексія, діарея, блювання,стоматит, диспепсія, біль у животі, також можуть спостерігатисьшлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов’язані з одночаснимзастосуванням варфарину або не стероїдних протизапальних засобів;

з боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки(включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), які в основному швидко зникають,легкого або помірного ступеня тяжкості або пов’язані з метастазами в печінку;

 з боку органів зору: часто – кон’юнктивіт, сухийкератокон’юнктивіт, також може спостерігатися кератит, зареєстрований окремийвипадок виразки рогівки;

з боку легеневої системи: часто – кашель, задишка, також можуть спостерігатисьносові кровотечі, в окремих випадках – інтерстиційні захворювання легень(інтерстиційна пневмонія, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострийреспіраторний дистрес-синдром та інфільтрація легень, включаючи випадки зфатальним результатом);

з боку нервової системи та психічної сфери: часто – головний біль,нейропатія, депресія;

з боку шкірних покривів: часто – висипання, алопеція, сухість шкіри,свербіж;

інші: часто – гарячка, втомлюваність, тяжкі інфекції (з або безнейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини,зниження маси тіла).

Протипоказання.

Виражена гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонентапрепарату.

Передозування.

Одноразові дози ерлотинібу до 1600 мг внутрішньо переносяться задовільно.При прийомі ерлотинібу в дозах, вище рекомендованих, можуть спостерігатисятяжкі побічні ефекти: діарея, шкірні висипання та можливе підвищення рівняпечінкових трансаміназ. У разі підозри на передозування лікування припиняють іпроводять симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ з фатальнимрезультатом рідко спостерігалось у хворих з недрібноклітинним раком легень,раком підшлункової залози або іншими солідними пухлинами, які отримували Тарцеву.У пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, що отримували плацебо або Тарцевучастота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ у хворих зраком підшлункової залози, котрі отримували Тарцеву і гемцитабін, становить2,5% порівняно з 0,4% у групі, що отримувала гемцитабін та плацебо. Загальначастота випадків ІЗЛ у хворих, які отримували Тарцеву, включаючи застосування вкомбінації з хіміотерапію, становить 0,6%. ІЗЛ включає інтерстиціальнупневмонію, інтерстиціальне захворювання легенів, облітеруючий бронхіоліт,фіброз легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром та інфільтрацію легенів.Більшість випадків ІЗЛ були пов’язані з супутнім або попереднім проведеннямхіміо-, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі,метастатичними враженнями легень або інфекцією. При розвитку нових та/абопрогресуванні нез’ясованих легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка)приймання Тарцеви необхідно тимчасово припинити до з’ясування причин. У разірозвитку ІЗЛ необхідно відмінити приймання Тарцеви і провести необхіднелікування.

Діарея. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначитилоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. При тяжкій абостійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті із зневодненням Тарцеву тимчасововідміняють і проводять регідратацію.

Особливі вказівки щодо дозування.

За необхідності корекції дози препарату рекомендується знижувати дозупоступово на 50 мг.

Порушення функції печінки. Необхідно проявляти обережність припризначенні Тарцеви хворим з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок. Безпечність та ефективність у хворих зпорушенням функції нирок не вивчалися.

Дитячий вік. Безпечність та ефективність Тарцеви у хворих віком до 18років не вивчалися.

Вагітність та лактація.

Безпечність лікування Тарцевою вагітних недостатньо вивчена у людей.Доклінічні вивчення репродуктивної токсичності ерлотинібу в дозах, близьких дотерапевтичних, та/чи у дозах, що спричиняють токсичність у жінки, спричиняютьембріотоксичність.

Тому жінкам фертильного віку рекомендовано під час лікування та мінімумпротягом 2 тижнів після лікування використовувати контрацептивні методи захистувід вагітності. Лікування ерлотинібом у вагітних може проводитись лише за умовипереважання користі для матері над ризиком для плоду.

Годування груддю: немає відомостей, чи проникає препарат у груднемолоко. Тому слід враховувати потенційний ризик впливу препарату нановонародженого, матері слід повідомити лікарю про годування груддю прилікуванні Тарцевою.

 Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати зі складнимимеханізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати зіскладними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не пов’язана зпорушенням таких видів діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При застосуванні препарату в комбінації з субстратами або модуляторамиферменту CYP3А4 може виникнути необхідність корекції їх дози.

Інгібітори CYP3А4 (кетоконазол) знижують метаболізм ерлотинібу ізбільшують його концентрацію в плазмі. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дієюкетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить дозбільшення AUC ерлотинібу на 86% і Cmax на 69%. У разі розвитку токсичностінеобхідно знизити дозу Тарцеви.

Індуктори CYP3А4 (рифампіцин) збільшують метаболізм ерлотинібу і значнознижують його концентрацію в плазмі. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 приодночасному прийомі ріфампіцину (600 мг внутрішньо 4 рази на добу протягом 7днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. Клінічне значенняцього спостереження незрозуміле. За можливості, необхідно передбачитиальтернативний метод лікування без індукції активності CYP3А4.

Варфарин та інші похідні кумарину. Відмічено підвищення МНО ікровотечі, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов’язані зодночасним прийманням варфарину. У хворих, які приймають варфарин або іншіпохідні кумарину необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНО.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки. Препарат не слідзастосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.