ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

КРИКСИВАН®.

 (CRIXIVAN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: індинавір, [1(1S,2R),5(S)]- 2,3,5-тридеокси-N-(2,3-дигідро-2-гідрокси-1Н-інден-1-іл)-5-[2[[(1,1диметилетил)аміно)карбоніл]-4-(3-піридинілметил)-1-піперазиніл]-2(фенілметил)D-еритропентонамід сульфатова (1:1) сіль.

основні фізико-хімічні властивості:

КРИКСИВАН® 200 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №01; з синімнаписом “CRIXIVAN 200 mg”.

КРИКСИВАН® 333 мг – напівпрозора біла капсула, розміром № OEL; зчервоним написом “CRIXIVAN 333 mg” і червоною смужкою навколо корпусу.

КРИКСИВАН® 400 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №00; з зеленимнаписом “CRIXIVAN 400 mg”.

склад: 1 капсула КРИКСИВАНу® по 200, 333 і 400 мг містить сульфатну сільіндинавіру відповідно 250, 416.3 і 500 мг індинавіру сульфату.

допоміжні речовини: лактоза безводна (яка діє як розчинник) і магніюстеарат (як змащувальний засіб); желатин, титану діоксид, кремнію діоксид інатрію лаурилсульфат.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антиретровірусні засоби; специфічний інгібіторпротеази, активний проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Код АТС: J05AE02.

Фармакологічні властивості. Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2приблизно з 10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Ця речовиназв’язується селективно з активним центром протеази і, таким чином, діє якконкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленнювірусного попередника поліпротеїну, яке відбувається під час визріванняновосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки єнеінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотноне пригнічував інші еукаріотичні протеази, в тому числі ренін, катепсин D,еластазу і фактор Ха у людини.

Фармакодинаміка.

Мікробіологія

Індинавіру концентраціях від 50 до 100 нМ інгібує на 95% (ІС95) розповсюдження вірусу(відносно нелікованого інфікованого вірусом контролю) у культурах Т-лімфоїднихклітин людини, інфікованих кількома адаптованими до клітинних ліній варіантамиВІЛ-1 (LAI, MN i RF). Подібне пригнічення інфекції ВІЛ-1 спостерігали упервинних людських моноцитах/макрофагах з використанням макрофаготропнихвірусних варіантів (SF 162). Крім того, індинавір у концентраціях від 25 до 100нМ пригнічував на 95% поширення вірусу у культурі мітоген-активованихмононуклеарних клітин периферичної крові людини, інфікованих різноманітнимипервинними ізольованими зразками ВІЛ-1, включаючи ті, які резистентні доінгібіторів зворотньої транскриптази (зидовудин і ненуклеозидніінгібітори). Синергічну антиретровірусну активність спостерігали, колиТ-лімфоїдні клітини людини, інфіковані варіантом ВІЛ-1 LAI, інкубували зіндинавіром, зидовудином або диданозином чи ненуклеозидним інгібіторомзворотньої транскриптази.

Резистентністьдо препарату

Удеяких пацієнтів втрачалась здатність пригнічувати вірусну РНК; втім, кількістьклітин CD4 часто зберігалась вищою, порівняно з рівнями до лікування. Втратавластивості пригнічувати вірусну РНК у типових випадках була асоційована ззаміною циркулюючого чутливого вірусу резистентними вірусними варіантами.Резистентність корелювала з накопиченням мутацій вірусного геному, якізумовлювали експресію замін амінокислот в ензимі вірусної протеази.

Ідентифіковано,принаймні, одинадцять позицій амінокислотних замін в протеазі ВІЛ-1. Жодназаміна не була здатна сама спровокувати вимірювану резистентність доінгібітора; медіатором резистентності була ко-експресія множинних тарізноманітних замін. У цілому, вищі рівні резистентності є наслідком спільноїекспресії більшої кількості замін в одинадцяти ідентифікованих позиціях. Заміниу цих позиціях накопичувалися послідовно, можливо, як наслідок триваючоїреплікації вірусу.

Слідзазначити, що зменшення здатності пригнічувати рівні вірусної РНК спостерігаличастіше у тих випадках, коли терапію індинавіром починали з дозування, нижчогоза рекомендовану дозу 2.4 г на добу. Тому терапія індинавіром повиннапочинатися у рекомендованій дозі для підвищення пригнічення вірусної реплікаціїі, таким чином, запобігання появі резистентного вірусу.

Перехреснарезистентність

Отримані від пацієнтів культуриВІЛ-1 із зменшеною чутливістю до індинавіру виявляли різні типи і ступеніперехресної резистентності до серії різних інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавірі саквінавір. Повну перехресну резистентність спостерігали між індинавіром таритонавіром; втім перехресна резистентність до саквінавіру розрізнялася міжізольованими зразками. Багато з амінокислотних замін протеази, якіповідомлялися як асоційовані з резистентністю до ритонавіру і саквінавіру булитакож асоційовані з резистентністю до індинавіру. Одночасне застосуванняіндинавіру з нуклеозидним аналогом (який пацієнт раніше не приймав) можезменшити можливість розвитку резистентності до обох препаратів: індинавіру тануклеозидного аналога.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Індинавір швидко всмоктувався при прийомі натще ідосягав пікової концентрації в плазмі (Тmax) через 0.8 год. (n=11).У діапазоні доз 200-1000 мг при призначенні здоровим особам та ВІЛ-інфікованимпацієнтам спостерігалося дещо вище, ніж дозо-пропорційне підвищенняконцентрації індинавіру в плазмі. При прийомі дози 800 мг кожні 8 год. пристабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентраціїв плазмі) становила 27813 нМ годин (n=16), Cmax (пікова концентрація в плазмі)- 11144 нМ (n=16), а найнижча концентрація - 211 нМ (n=16). При постійномуприйомі середні концентрації в плазмі індинавіру перевищували ІС95 для ВІЛ-1 увсі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі(12%) після багатократного прийому по 800 мг кожні 8 годин при періодінапівіснування, що становив 1,8 години, n=10. При прийомі дози 600 мг кожні 6годин протягом 70 годин фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступністьпри одноразовому прийомі внутрішньо 800 мг індинавіру становила приблизно 65%.

Вплив їжі на абсорбцію

Після призначення індинавіру разом з їжею, багатоюна вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію іззменшенням AUC приблизно на 80% і Cmax на 85% (n=10). Призначення легкої їжі(наприклад, сухий хліб з желе, яблучний сік, кава разом із збираним молоком іцукром або зернові пластівці із збираним молоком і цукром) приводило дозменшення на 2 - 8% AUC і Cmax. Концентрації у плазмі через 6 і 8 годин післяприйому індинавіру з легкою їжею відповідали таким при прийомі препарату натще.

Розподіл

Індинавір зв’язується з білками плазми людини на 39%. Було показано, що проникнення у тканину мозку щура обмежене, а співвідношенняконцентрації препарату в мозку до такої в плазмі в середньому становило 0.18.Проникнення індинавіру через плацентарний бар’єр не було суттєвим у щурів,собак, кролів. Індинавір надходив у молоко лактуючих щурів, причомуспіввідношення його вмісту до такого в плазмі в середньому становило від 1.26до 1.45. Процес проникнення індинавіру в лімфатичну систему щура та з неївідбувався швидко.

Метаболізм

Метаболізм оцінювали у здорових осіб, які отримували400 і 1000 мг індинавіру. Приблизно 83% (n=4) і 19% (n=6) загальноїрадіоактивності припадало на фекалії та сечу після прийому 14С-радіоміченоїдози 400 мг. Були ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхиметаболізму, як кон’югація з глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту,піридин-N-окислення з і без 3’-гідроксилювання на індановомукільці, 3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини фенілметилу іN-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Дослідження in vitro змікросомами печінки людини вказували на те, що цитохром CYP3A4 є єдинимізоферментом Р450, який відіграє важливе значення в окисному метаболізмііндинавіру. Аналіз зразків плазми і сечі від осіб, які отримували індинавір,вказував на те, що метаболіти індинавіру відіграють незначну роль в пригніченніактивності протеази in vivo.

Елімінація

У діапазоні доз 200 - 1000 мг, призначених здоровимособам або ВІЛ-1 інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніждозо-пропорційне підвищення виділення індинавіру з сечею. Нирковий кліренс (116мл/хв, n=40) індинавіру не залежить від його концентрації у крові. Приблизно20% індинавіру виділяється у незмінному вигляді з сечею. Середня екскреція зсечею незмінного препарату після прийому одноразової дози натще становила 10.4%(n=10) при дозі 700 мг і 12.0% (n=10) після дози 1000 мг. Індинавір виділявсяшвидко, з періодом напіввиведення 1.8 години (n=10).

Характеристики у пацієнтів

Печінкованедостатність внаслідок цирозу. У пацієнтів з слабкою і помірною печінковоюнедостатністю та клінічними ознаками цирозу, метаболізм індинавіру знижувавсяприблизно на 60% вищої середньої AUC після одноразової дози 400 мг. Середнійчас напівіснування індинавіру збільшувався до 2.8 години. Дослідження пацієнтівз тяжкою печінковою недостатністю не проводилось.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику індинавіру не вивчали упацієнтів з нирковою недостатністю. Менше 20% індинавіру виділяється унезмінному вигляді через нирки.

Стать.Фармакокінетичні властивості індинавіру подібні у чоловіків і жінок. Цірезультати базуються на фармакокінетичному дослідженні у 10 ВІЛ-серопозитивнихжінок, які отримували КРИКСИВАН® 800 мг кожні 8 годин разом із зидовудином 200мг кожні 8 годин і ламівудином 150 мг двічі на день протягом тижня. Неспостерігали клінічно вагомих відмінностей фармакокінетичних параметрівіндинавіру у жінок порівняно з ВІЛ-позитивними чоловіками.

Раса. Взалежності від раси фармакокінетика індинавіру не змінюється

Пацієнти літньоговіку. Безпека та ефективність у пацієнтів літнього віку не встановлені.

Показання для застосування. Лікування дорослих хворих, інфікованихВІЛ-1, спрямоване на зменшення ризику прогресування, пов’язаних зі СНІДомзахворювань і смерті, покращання загального виживання, зменшення вмісту усироватці вірусної РНК та збільшення кількості клітин CD4.

Спосіб застосування та дози. Рекомендоване дозування КРИКСИВАНу®становить 800 мг (як правило, у формі двох капсул по 400 мг) перорально кожні 8годин. Терапія КРИКСИВАНом® повинна починатися з дози 2,4 г/добу. Дозуванняпри ізольованому застосуванні КРИКСИВАНу® та його поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами однакове.

КРИКСИВАН® може застосовуватися:

у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (нуклеозидними чиненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази), для лікування дорослихпацієнтів з інфекцією ВІЛ-1;

як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів, для яких не підходитьлікування нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотноїтранскриптази.

 У зв’язку з тим, що КРИКСИВАН® потрібноприймати з інтервалами по 8 годин, необхідно розробити зручну для пацієнтасхему лікування. Для забезпечення оптимальної абсорбції

КРИКСИВАН® приймають за 1 год. до чи через 2 год.після прийому їжі, запиваючи водою. Крім того, КРИКСИВАН® може призначатися разомз іншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею,наприклад сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком іцукром чи зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.

Для забезпечення достатнього наводнення під часлікування дорослим пацієнтам необхідно приймати не менше 1,5 л рідини протягомдоби.

Крім адекватного наводнення, ведення пацієнтів зодним або більше епізодами нефролітіазу може включати тимчасове припиненнятерапії (наприклад, на 1-3 дні) під час гострого епізоду нефролітіазу абоприпинення терапії.

ОДНОЧАСНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ІНШИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Рифабутин

Рекомендують зменшення дози рифабутину до половинивід стандартної дози (див. Інструкцію для медичного застосування Рифабутину) іпідвищення дози КРИКСИВАНу® до 1000 мг (три капсули по 333 мг) кожні 8 годин утих випадках, коли рифабутин і КРИКСИВАН® призначають разом.

Кетоконазол

Слід розглянути можливість зменшення дозиКРИКСИВАНу® до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають кетоконазол.

Ітраконазол

Рекомендують зменшення дози КРИКСИВАНу® до 600 мгкожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають ітраконазол по 200 мгдвічі на добу.

Делавірдин

Слід розглянути можливість зменшення дозиКРИКСИВАНу® до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли призначають делавірдин400 мг тричі на добу.

Іфавіренц

Рекомендують підвищення дози КРИКСИВАНу® до 1000 мгкожні 8 годин при супутньому призначенні іфавіренцу.

Печінкова недостатність внаслідок цирозу

Доза КРИКСИВАНу® повинна бути зменшена до 600 мгкожні 8 годин у пацієнтів з слабкою та помірною печінковою недостатністювнаслідок цирозу.

Побічна дія.

Клінічні дослідження

Під час контрольованих клінічних досліджень,проведених по всьому світу, КРИКСИВАН® у поєднанні з іншими антиретровіруснимизасобами (зидовудином, диданозином і/або ламівудином) виявив добрупереносимість. КРИКСИВАН® не змінював тип, частоту або тяжкість відомихсуттєвих побічних проявів, асоційованих з використанням зидовудину, диданозинучи ламівудину.

Більшість побічних проявів, про які повідомляли призастосуванні КРИКСИВАНу®, були слабкої інтенсивності і не вимагали припиненнялікування. Припинення терапії з огляду на будь-які клінічні побічні проявиспостерігали у 5,1% з числа 196 пацієнтів, що лікувались тільки КРИКСИВАНом®,5,7% з 53 пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом® у поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами, і в 6,8% з 74 пацієнтів, що лікувались іншимиантиретровірусними засобами окремо.

При монотерапії КРИКСИВАНом® (n=196) спостерігалитакі клінічні побічні ефекти, розцінені дослідниками як ймовірно чи певнопов’язані з прийомом препарату у ≥ 5% пацієнтів, без вказівки натяжкість:

астенія/втома, абдомінальний біль, відрижка кислим,діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, лімфаденопатія,запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, сухість шкіри, свербіж,шкірний висип і порушення смаку. Багато з цих поширених побічних ефектів булиідентифіковані як розповсюджені, попередньо існуючі або як такі, що часто розвиваютьсяу цієї групи хворих, клінічні стани.

У клінічних дослідженнях КРИКСИВАНу® пронефролітіаз, який супроводжувався болем у боці з або без гематурії (включаючимікроскопічну гематурію) повідомляли у приблизно 9.8% (252/2577) пацієнтів, якіотримували препарат у рекомендованому дозуванні, порівняноо з 2.2% уконтрольній групі. Загалом, ці прояви не супроводжувались порушенням функціїнирок і зникали на фоні гідратації та тимчасового припинення терапії (напр., на1 - 3 дні) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Нефролітіаз, СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТАДОЗИ).

Післямаркетинговий досвід

У постмаркетингових дослідженнях повідомляли протакі побічні явища, незалежно від причини:

Організм у цілому/Місцеположення неуточнене: здуттяживота; перерозподіл/накопичення жирової клітковини в ділянці потилиці, грудноїклітини, живота і заочеревинної ділянки.

Серцево-судинна система: серцево-судинні розлади,включаючи інфаркт міокарда і стенокардію; церебросудинні розлади.

Травна система: порушення функції печінки; гепатит,включаючи поодинокі випадки печінкової недостатностї (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”); панкреатит.

Гематологічні: посилення спонтанної кровотечі упацієнтів з гемофілією; гостра гемолітична анемія (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”).

Ендокринні/метаболічні: вперше виявлений цукровийдіабет або гіперглікемія; загострення існуючого цукрового діабету (див.“ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”).

Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції.

Нервова система / Психічна сфера: парестезія уротовій порожнині.

Шкіра та її придатки: шкірні висипи, в тому числібагатоформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона; гіперпігментація; алопеція;уртикарії; вростання нігтів і/або пароніхії.

Урогенітальна система: нефролітіаз, як правило, безпорушення функції нирок; втім повідомляли про випадки нефролітіазу з нирковоюдисфункцією, включаючи гостру ниркову недостатність (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”); кристалурія; інтерстиціальний нефрит, іноді з депозитамикристалів індинавіру; у деяких пацієнтів симптоми інтерстиціального нефриту незникали після закінчення лікування КРИКСИВАНом®.

Данілабораторних тестів

Найбільшчастими побічними реакціями, які виявлялись згідно з даними лабораторниханалізів (частота ≥5%), розцінені, як ймовірно чи певно пов’язані зприйомом препарату в групі пацієнтів, які отримували лише КРИКСИВАН®, були:зміни показників АЛТ, АСТ, непрямого та загального білірубіну, поява протеїну всечі. Лише у 1% пацієнтів, які отримували КРИКСИВАН® сам по собі чи у поєднаннійого з іншими антиретровірусними засобами, було припинено терапію у зв’язку звищевказаними порушеннями.

У пацієнтів, що лікувались одним КРИКСИВАНом® або у поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами, спостерігалась ізольована безсимптомнагіпербілірубінемія (загальний білірубін ≥ 2.5 мг/дл), про яку повідомлялипереважно як про підвищення непрямого білірубіну і яка рідко асоціювалася зпідвищеннями АЛТ, АСТ чи лужної фосфатази. Більшість пацієнтів продовжувалилікування КРИКСИВАНом® без зменшення дози, і рівні білірубіну поступово зменшувалисядо початкових.

Післямаркетинговий досвід

Вказувались наступні додаткові лабораторні побічні прояви:

підвищення тригліцеридів та холестерину сироватки крові.

Протипоказання. КРИКСИВАН® протипоказаний пацієнтам з клінічновагомою гіперчутливістю до будь-якого з компонентів препарату.

КРИКСИВАН® не повинен призначатися одночасно зтерфенадином, цизапридом, астемізолом, тріазоламом, мідазоламом, пімозидом чипохідними ерготамінів. Пригнічення CYP3A4 КРИКСИВАНом® може призвести допідвищення концентрації у плазмі цих препаратів і створити потенційнуможливість серйозних або життєво небезпечних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження взаємодії ліківвиконувалися з індинавіром та препаратами, серед яких були: зидовудин, зидовудин/ламівудин,триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, ізоніазид, кларитроміцин, метадон іпероральний контрацептив (норетиндрон/етиніл естрадіол 1/35). Жодних клінічновагомих взаємодій не спостерігали при застосуванні цих препаратів. Взаємодії з іншимипрепаратами описані нижче.

Пімозид

Пімозид не повинен застосовуватись разом з індинавіром. ПригніченняCYP3A4 індинавіром може призвести до збільшення концентрації пімозиду в плазмі,що може спричинити збільшення тривалості інтервалу QT і асоційовані з цимшлуночкові аритмії (див. “Протипоказання”).

Рифампін

Ріфампін – потужний індуктор Р450 3А4, який значно зменшує концентраціїіндинавіру в плазмі. Тому КРИКСИВАН® та рифампін не повинні призначатися разом.

Рифабутин

Зважаючи на підвищення концентрацій рифабутину у плазмі і зменшенняконцентрацій індинавіру у плазмі, зменшення дози рифабутину і підвищення дозиКРИКСИВАНу® потрібні, коли рифабутин призначають разом з КРИКСИВАНом® (див. “Спосібзастосування та дози”).

Кетоконазол

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі, необхідністьзменшення дози індинавіру потрібно розглядати тоді, коли індинавір ікетоконазол призначають разом.

Ітраконазол

Ітраконазол – інгібітор Р-450 3А4, підвищує концентрації індинавіру уплазмі. Тому зменшення дози індинавіру рекомендують тоді, коли КРИКСИВАН® таітраконазол призначають разом (див. “Спосіб застосування та дози”).

Делавірдин

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі (попереднідані), зменшення дози індинавіру потрібно розглядати у тих випадках, колиКРИКСИВАН® та делавірдин призначаються разом (див. “Спосіб застосування тадози”).

Іфавіренц

Зважаючи на зменшення концентрації індинавіру в плазмі, рекомендуютьпідвищення дози КРИКСИВАНу®, коли КРИКСИВАН® та іфавіренц призначають разом.Немає необхідності у корекції дози іфавіренцу при його призначенні разом зіндинавіром (див. “Спосіб застосування та дози”).

Ритонавір

Ритонавірпідвищує концентрації індинавіру в плазмі; індинавір може вплинути наконцентрації ритонавіру в плазмі. На цей час немає даних щодо безпеки абоефективності використання цієї комбінації в пацієнтів.

ІнгібіториHMG-CoA-редуктази

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу® разом з ловастатином абосимвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючиКРИКСИВАН®, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин абоцеривастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, колиінгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН®, застосовуються у поєднанні з цимипрепаратами.

Інші

Індинавір ідиданозин повинні призначатися натще з інтервалом в одну годину.

Фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, які індукуютьCYP3A4 менше, ніж рифампін, повинні застосовуватися обережно разом зіндинавіром, зважаючи на їх можливість зменшити концентрацію індинавіру вплазмі.

Призначення КРИКСИВАНу® разом з силденафілом повинно істотно підвищитиконцентрацію силденафілу в плазмі, що може призвести до побічних ефектів,асоційованих з прийомом силденафілу, у тому числі гіпотензії, змін зору тапріапізму (див. інформацію щодо застосування силденафілу).

Передозування. Були повідомлення про передозування КРИКСИВАНом® улюдей.

Найчастіше повідомляли про гастроінтестинальні (нудота, блювання,діарея) та ниркові (нефролітіаз, біль у боці, гематурія) симптоми.

Невідомо,чи діалізується КРИКСИВАН® шляхом гемо- і перитонеального діалізу.

Особливості застосування.

Нефролітіаз

Нефролітіазвиникав при застосуванні КРИКСИВАНу® У деяких випадках нефролітіазсупроводжувався нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю, які убільшості випадків були оборотними. При виникненні ознак та симптомівнефролітіазу, в тому числі болю у боці з або без гематурії (включаючимікроскопічну гематурію), небхідно подумати про можливість тимчасового (на 1 -3 дні) припинення терапії під час гострого прояву нефролітіазу або повної їївідміни. Всім пацієнтам, які приймають КРИКСИВАН®, рекомендують адекватнугідратацію (див. “Побічна дія” та “Спосіб застосування та дози”).

Гостра гемолітична анемія

Спостерігались випадки вираженої та швидкопрогресуючої гостроїгемолітичної анемії. При підтвердженні діагнозу слід вжити відповідних заходівщодо лікування гемолітичної анемії, не виключаючи можливість припинення терапіїКРИКСИВАНом®.

Гепатит

У пацієнтів, які приймали КРИКСИВАН®, спостерігали прояви гепатиту,рідкі випадки печінкової недостатності. Причинний зв’язок між КРИКСИВАНом® тацими проявами не встановлено, оскільки більшість з цих пацієнтів отримувалалікування з приводу інших захворювань.

Гіперглікемія

Існують дані про випадки появи цукрового діабету або гіперглікемії, атакож про загострення вже існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованихпацієнтів, що отримують лікування інгібітором протеази. Багато з цихповідомлень стосувались пацієнтів з супутніми захворюваннями, які вимагалитерапії препаратами, прийом яких пов’язувався з розвитком цукрового діабету чигіперглікемії. У деяких випадках пацієнти потребували призначення пероральнихгіпоглікемічних засобів; інсуліну або корекції його дози. Інколи спостерігавсядіабетичний кетоацидоз.

У більшості випадків лікування інгібіторами протеази не припинялось. Удеяких пацієнтів гіперглікемія зберігалася після відміни інгібітора протеази,незалежно від того, чи був наявний діабет на вихідному етапі. Причинногозв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено.

Взаємодії ліків

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу® разом з ловастатином абосимвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючиКРИКСИВАН®, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин абоцеривастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, колиінгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН®, застосовуються у поєднанні з цимипрепаратами.

Пацієнти з супутніми станами

Спостерігались спонтанні кровотечі у пацієнтів з гемофілією А і В, якіприймали інгібітори протеази. Деякі пацієнти потребували призначення додатковофактора VIII. У багатьох випадках, про які повідомляли, лікування інгібіторамипротеази було продовжене або відновлене. Причинного зв’язку між терапієюінгібітором протеази та цими подіями не встановлено. (див. “Побічна дія”,“Постмаркетинговий досвід”).

Пацієнти з печінковою недостатністю внаслідок цирозу: у цих пацієнтівдозування КРИКСИВАНу® повинно бути зменшене, зважаючи на порушений метаболізмпрепарату.

Вагітність

Адекватніконтрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Тому застосуванняКРИКСИВАНу® у вагітних може бути лише у випадку, коли потенційна користь дляматері виправдовує потенційний ризик для плоду.

Нетератогенні ефекти

У резусних мавп призначення індинавіру новонародженим викликалоневелике збільшення транзиторної фізіологічної гіпербілірубінемії, якуспостерігали у цих видів після народження. Призначення індинавіру вагітнимрезусним мавпам під час третього триместру не викликало подібного загострення уновонароджених, проте спостерігався лише обмежений перехід через плаценту.

Гіпербілірубінемія виникала як у здорових осіб, так і уВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом® у різних дозуваннях.Рідко це супроводжувалось підвищенням трансаміназ сироватки. Втім, зважаючи натеоретичну можливість збільшення фізіологічної гіпербілірубінемії під впливомцієї речовини у новонароджених дітей, слід ретельно розглядати доцільністьзастосування КРИКСИВАНу® у жінок під час пологів.

Матері, якігодують груддю

Невідомо, чи виділяється КРИКСИВАН® з молоком людини. Матерів слідінструктувати про необхідність припинити годувати груддю, беручи до уваги те,що значна кількість ліків виводиться з молоком та зважаючи на можливістьвиникнення побічних реакцій, зумовлених прийомом КРИКСИВАНу®, у грудних дітей.

Застосування удітей

Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі, 15 - 30˚С у щільнозакритому флаконі разом з вологоплиначем; сухому і захищеному від вологи танедоступному для дітей місці.

Термін зберігання капсул КРИКСИВАНу® по 200 мг, 333мг, 400 мг у флаконах – 3 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності,вказаного на упаковці.