ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Евіста

(Evista(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: raloxifene ; метанон,[6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[b]тієн-3-іл]-[4-[2-(l-піперидиніл)етокси]феніл]-,гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору, овальної форми, знадписом “4165”;

склад: 1 таблетка містить 60 мг ралоксифену гідрохлориду;

допоміжні речовини: повідон, полісорбат-80, лактоза безводна, лактозимоногідрат, кросповідон, магнію стеарат, суміш біла кольорова (титану діоксид,гідроксипропілметилцелюлоза, полісорбат-80, поліетиленгліколь), вісккарнаубський, барвник харчовий синій.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективний модулятор рецепторів естрогену(SERM). Код АТС G03X C01

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Профіль ралоксифену якселективного модулятора рецепторів естрогену (SERM) включає агоністичніестрогеноподібні впливи на кістки та ліпіди, але не на тканину матки тамолочної залози. Ралоксифен опосередковує свої біологічні функції черезвисокоафінний зв’язок з естрогенними рецепторами. a) Вплив на скелет. Зниженнярівня естрогенів, яке трапляється в менопаузі, призводить до значногопідвищення кісткової резорбції, зниження щільності кісткової тканини та ризикупереломів. Втрата кісткової тканини надзвичайно швидка, оскільки компенсаторнезростання кісткотворення є недостатнім для підтримання резорбтивних втрат. 1)Частота переломів. Ралоксифен знижував частоту хребцевих переломів у жінок зпостменопаузальним остеопорозом (за наявності чи відсутності вихідних хребцевихпереломів). 2) Мінеральна щільність кісток (BMD). Ефективність ралоксифену ужінок в постменопаузальному періоді встановлювалася протягом 24 місяцівклінічних досліджень профілактики та 36 місяців досліджень терапії остеопорозу.Ралоксифен викликав значне зростання мінералізації кісток хребта та стегон, атакож кісток усього тіла порівняно з плацебо. В дослідженнях усі особиотримували додатково кальцій разом з вітаміном D або без нього. 3) Кінетикакальцію. Вплив ралоксифену на трансформацію кістки та метаболізм кальцію єподібним до естрогену. З ралоксифеном були пов’язані зниження кістковоїрезорбції та середні позитивні зміни в балансі кальцію в 60 мг на добу.

4) Гістоморфометрія. Кісткова тканина у пацієнтів,які отримували терапію ралоксифеном, була гістологічно нормальною, без жоднихознак дефектів мінералізації, формування перетинчастої ретикулофіброзної кісткиабо фіброзу кісткового мозку. Таким чином, ці спостереження демонструють, щоосновним механізмом впливу ралоксифену на кісткову тканину є зниження кістковоїрезорбції. b) Вплив на ліпіди та фактори коагуляції. Ралоксифен приводивдо зниження рівнів загального холестерину та LDL (ЛПНЩ - ліпопротеїдів низькоїщільності) холестерину плазми, значно не впливаючи на загальні HDL (ЛПВЩ -ліпопротеїди високої щільності) або тригліцериди плазми. Ралоксифен значнопідвищував рівень холестерину фракції HDL-2 в плазмі. Більше того, ралоксифензначно знижував рівні фібриногену та ліпопротеїдів плазми (a). c) Вплив наендометрій. В клінічних дослідженнях ралоксифен не стимулював ендометрійпостменопаузальної матки. Порівняно з плацебо терапія ралоксифеном не булапов’язана з мазанням або кровотечами, з підвищеним ризиком розвитку ракуендометрія.

d) Вплив на тканину молочної залози. Ралоксифен не викликаєпроліферації тканини молочної залози. В усіх плацебоконтрольованих дослідженняхралоксифен не відрізнявся від плацебо щодо частоти та тяжкості симптоматики збоку молочної залози. Терапія ралоксифеном не була пов’язана з підвищенимризиком розвитку раку молочної залози. В клінічних дослідженнях спостерігалосязниження частоти раку молочної залози при терапії ралоксифеном.

Фармакокінетика. Ралоксифен швидко абсорбується після пероральногоприйому. Абсорбується приблизно 60 % пероральної дози. Абсолютна біодоступністьстановить 2%. Пресистемна глюкуронідація має екстенсивний характер. Ралоксифенекстенсивно розподіляється по тілу. Об’єм розподілення не залежить від дози.Ралоксифен та його моноглюкуронові кон’югати активно зв’язуються з білкамиплазми, включаючи як альбуміни, так і a-1-кислі-глікопротеїни. Ралоксифенпідлягає екстенсивному пресистемному метаболізму до глюкуронових кон’югатів:ралоксифен-4’-глюкуронід, ралоксифен-6-глюкуронід і ралоксифен-6, 4’-диглюкуронід. Інших метаболітів виявлено не було. Ралоксифен та йогоглюкуронові кон’югати підлягають проміжному перетворенню через зворотнийсистемний метаболізм і внутрішньопечінкову циркуляцію, що тим самим подовжує їхперіод напіввиведення до 27,7 години після перорального прийому. Наслідкиодиничних пероральних доз прогнозують фармакокінетику множинних доз. Збільшеннядоз ралоксифену призводить до дещо нижчого за пропорційне зростання площі підкривою концентрації в плазмі з часом (AUC). Ралоксифен переважно виводиться з калом.Менше 6% від дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронових кон’югатів. Разовідози ралоксифену вивчались у хворих на цироз, із загальним білірубіном плазми вмежах 0,6-2,0 мг/дл. Концентрації ралоксифену в плазмі були приблизно в 2,5рази вищими за такі в контролі та корелювали з концентраціями білірубіну.

Показання для застосування. Лікування та профілактика остеопорозу ужінок у постменопаузальний період.

Для зниження ризику розвитку раку молочної залози ужінок, хворих на остеопороз у постменопаузальний період.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза становить одну таблеткуралоксифену для перорального прийому щоденно. Ралоксифен можна приймати убудь-який час доби, незалежно від прийому їжі

Побічна дія. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ:

Вазодилятація (припливи) часто спостерігалась утерапевтичній групі плацебо та була помірно частішою серед пацієнтів, якіотримували ралоксифен.

Більшістьпобічних ефектів, які траплялися під час клінічних досліджень, були незначнимита не потребували припинення терапії. Основні побічні ефекти ралоксифену та їхчастота наведені у таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Частота венозної тромбоемболіїсеред пацієнтів, які отримували терапію ралоксифеном (60 мг/день) уплацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю щонайменше 6 місяців.

^a Середня тривалість становила 42 місяці.

VTE включає тромбоз глибоких вен і легеневу емболію.Можуть спостерігатися й інші тромбоемболічні явища.

Таблиця 2. Частота побічних ефектів уклінічних дослідженнях терапії та профілактики остеопорозу (ралоксифен 60мг/день).

^a Спостерігалася в 1 пацієнта, який отримував терапіюралоксифеном.

Периферичні набряки – значна залежність периферичнихнабряків від дози спостерігалась у дослідженнях терапії та профілактикиостеопорозу. Однак спостерігалася відсутність статистично значущої різниці міжрекомендованою дозою 60 мг/день ралоксифену та плацебо. Кумулятивна частота явищапри даній дозі становить 5,2 % і 3,1 % у дослідженнях терапії та профілактикиостеопорозу відповідно.

Протипоказання. Ралоксифен протипоказаний вагітним або тим жінкам,які можуть завагітніти. Терапія ралоксифеном під час вагітності може бутипов’язана з підвищеним ризиком розвитку уроджених вад плоду. Ралоксифенпротипоказаний пацієнтам з наявними венозними тромбоемболічними явищами аботромбоемболічними явищами в анамнезі, включаючи тромбоз глибоких вен, легеневуемболію або тромбоз вен сітківки.

Препарат протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю доралоксифену або інших інгредієнтів таблетки.

Передозування. Добові дози 600 мг, що застосовувались протягом 2місяців у 8-тижневому клінічному дослідженні, безпечно переносились. Впостмаркетингогвих звітах про передозування повідомлялось дуже рідко (менше ніж1 на 10 000 (<0,01%) пацієнтів). Повідомлялось про найвищу дозу, якастановила приблизно 1,5 г. Про фатальні випадки при передозуванні неповідомлялось. У дорослих, які застосовували більш 120 мг одноразовоспостерігались судоми ніг та запаморочення. У деяких випадках при передозуванніне було зафіксовано побічних дій. При випадковому передозуванні у дітей до 2років повідомлялось про максимальну застосовану дозу 180 мг. У дітейспостерігалися такі симптоми як атаксія, запаморочення, блювання, висипка,діарея, тремор та гіперемія, а також підвищення алкалоїдної фосфатази.Специфічний антидот проти ралоксифену відсутній.

Особливості застосування. Застереження. Явища венозної тромбоемболії. Слід враховуватиспіввідношення ризику та користі у всіх пацієнтів, які мають ризик розвиткуявищ венозної тромбоемболії будь-якої етіології. Необхідно припинити прийомралоксифену у випадку захворювання або за умов, які призводять до тривалогоперіоду іммобілізації. Ступінь ризику виявляється подібним до відомого ризику,пов’язаного з використанням замісної гормональної терапії.

Порушення функції печінки. Ралоксифенметаболізується переважно печінкою. Ефективність ралоксифену у пацієнтів зпорушенням функції печінки не вивчалася. Ралоксифен вивчався у пацієнтів зцирозом Child-Pugh класу А, в яких загальний білірубін складав 0,6 – 2,0 мг/дл.Концентрація ралоксифену у плазмі була приблизно у 2,5 рази вище ніж у групіконтролю та корелювала з концентрацією загального білірубіну.

Застосування в передменопаузальний період. Показаннядля застосування ралоксифену в передменопаузальний період відсутні.

Одночасний прийом із системною гормональноютерапією. Інформація про безпеку при супутньому застосуванні ралоксифену тасистемної гормональної терапії (естроген разом або без прогестину) обмежена,тому супутнє застосування ралоксифену та естрогенів системної дії нерекомендується.

Ендометрій. Ралоксифен не стимулює проліфераціюендометрія. Виникнення будь-яких маткових/генітальних кровотеч повинно бутидосліджене у відповідно до клінічних показань.

Естрогеніндукована гіпертригліцеридемія. У пацієнтівз індукованою прийомом пероральних естрогенів гіпертригліцеридемією в анамнезі(>5,6 ммоль/л) прийом ралоксифену може підвищувати рівень тригліцеридів уплазмі. Пацієнтам з подібним медичним анамнезом необхідно проводити моніторингтригліцеридів плазми під час прийому ралоксифену. Канцерогенез, мутагенез,порушення фертильності. У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурівспостерігалося зростання оваріальних пухлин з клітин гранульозного/текальногопоходження серед самиць, які отримували дози 279 мг/кг. Системне розподілення(AUC) ралоксифену в даній групі було приблизно в 400 разів більшим за таке ужінок у постменопаузальний період, яким призначалася доза 60 мг. У 21-місячномудослідженні канцерогенності серед мишей спостерігалося зростання частотиклітинних пухлин тестикулярного інтерстицію та аденом простати і аденокарциному самців, які отримували від 41 до 210 мг/кг, а також лейоміобластома простатиу самців, які отримували 210 мг/кг. Серед самиць мишей, які отримували від 9 до242 мг/кг (у 0,3 - 32 рази більші AUC за людські), зростання частотиоваріальних пухлин включало доброякісні та злоякісні пухлини з клітин гранульозного/текальногопоходження та доброякісні пухлини епітеліального походження. Самиці гризунів уцих дослідженнях отримували терапію протягом їх репродуктивного життя, коли їхяєчники функціонували та виражено реагували на гормональну стимуляцію. Навідміну від виражено активних яєчників у цій моделі гризунів людський яєчникпісля менопаузи є відносно нечутливим до репродуктивної гормональноїстимуляції. Ралоксифен не був генотоксичним у жодній з представлених in vivoабо in vitro типових тест-систем. При введенні ралоксифену (> 5 мг/кг)самцям і самицям щурів перед і під час спарювання вагітність не наставала. Усамиць щурів ралоксифен порушував естральні цикли під час лікування, але непризводив до затримки фертильного спарювання після припинення лікування, хочачастково зменшував розміри поносу, подовжував терміни гестації та змінювавпослідовність явищ неонатального розвитку. При введенні самицям післяспарювання в передімплантаційний період ралоксифен подовжував та/або переривавембріональну імплантацію, що призводило до зниження розмірів поносу. Ці впливина репродукцію відповідають ефекту ралоксифену щодо рецепторів естрогену.

Застосування в періоди вагітності і годування груддю. Жінки зізбереженою дітородною функцією не повинні приймати ралоксифен. Ралоксифен можепризводити до ушкоджень плоду при застосуванні вагітними жінками. Якщо даниймедичний препарат помилково застосовується під час вагітності або пацієнткавагітніє під час прийому препарату, вона повинна бути поінформована пропотенційний ризик для плоду.

Жінкам у період лактації не слід прийматиралоксифен. Відсутні відомості про те, чи потрапляє ралоксифен в жіноче молоко.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та працювати з механізмами. Ралоксифен не має відомих впливів наздатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. In vitro ралоксифен не викликавзв’язування варфарину, фенітоїну або тамоксифену. Супутня терапія ралоксифеномі варфарином не підвищує фармакокінетики жодного з компонентів лікування.Незважаючи на це, спостерігалося помірне зменшення протромбінового часу, томупри призначенні ралоксифену разом з варфарином або іншими похідними кумаринунеобхідно проводити моніторинг протромбінового часу. Не слід призначати ралоксифенразом з холестираміном,

аніонообмінною смолою, яка значно знижує абсорбціюта внутрішньопечінкову циркуляцію ралоксифену. Незважаючи на відсутністьспеціальних досліджень, припускають, що інші аніонообмінні смоли матимутьподібний ефект.

Ралоксифен невпливає на фармакокінетику дигоксину. Супутнє застосування антацидів, якімістять карбонат кальцію або алюмінію чи магнію гідроксид, не впливає насистемне розподілення ралоксифену. Пікові концентрації ралоксифену знижуютьсяпри супутньому застосуванні ампіциліну. Незважаючи на це, оскільки загальнийоб’єм абсорбції та швидкість елімінації ралоксифену не змінюються, він можепризначатися одночасно з ампіциліном. Тривале застосування ралоксифену невпливає на фармакокінетику метилпреднізолону, призначеного у вигляді однієїпероральної дози. Вплив медикаментів, які призначалися разом з ралоксифеном, найого концентрації в плазмі вивчався у дослідженнях профілактики остеопорозу. Допрепаратів, які найбільш часто призначаються разом з ралоксифеном, належать ацетамінофен,нестероїдні протизапальні препарати (такі як ацетилсаліцилова кислота,ібупрофен і напроксен), пероральні антибіотики, Н₁-антагоністи, Н₂-антагоністита бензодіазепіни. Не було виявлено ніякого клінічно значущого ефекту нарозподілення ралоксифену препаратів, які призначалися супутньо.

Такі зміни частоспостерігаються в аналітичних концентраціях при терапії ралоксифеном:збільшення фракції HDL-2-холестерину та аполіпопротеїну A₁ в плазмі,зниження загального холестерину плазми, LDL-холестерину, фібриногену,аполіпопротеїну В та ліпопротеїну (а). Ралоксифен помірно підвищує концентраціїгормонзв’язуючих глобулінів, включаючи глобулін, який зв’язує статеві стероїди,тироксинзв’язуючий глобулін і кортикостероїдзв’язуючий глобулін з відповіднимпідвищенням загальної розрахункової концентрації гормонів. Відсутні відомостіпро те, що ці зміни впливають на концентрації відповідних незв’язаних гормонів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі

нижче 30° С у сухому, недоступному для дітей місці. Не заморожувати.Захищати від надмірного тепла та світла.

Термін придатності - 2 роки.