ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Беродуал ® Н

 (Berodual® N)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або злегка жовтуватаабо злегка коричневувата рідина з запахом етанолу, вільна від суспендованихчастинок;

cклад: 1 доза містить іпратропію броміду 21 мкг еквівалентно 20 мкгіпратропію броміду безводного; фенотеролу гідроброміду 50 мкг;

допоміжні речовини - пропелент: 1,1,1,2-тетрафторетан (HFA 134а),кислота лимонна безводна, вода очищена, етанол абсолютний.

Форма випуску. Аерозоль дозований.

Фармакотерапевтична група. Протиастматичні засоби. Адренергічні засоби укомбінації з іншими протиастматичними препаратами. Код АТС R03AK03.

Фармакологічні властивості. Беродуал Н містить два активні бронхолітичніінгредієнти: іпратропію бромід, що має антихолінергічний ефект та фенотеролугідробромід, який є ß-адреноміметиком.

Іпратропіюбромід є четвертинною амонієвою сполукою із антихолінергічними(парасимпатолітичними) властивостями. Він інгібує вагусні рефлекси за рахунокантагоністичної взаємодії з ацетилхоліном, медіатором, який забезпечує передачуімпульсу блукаючого нерва. Антихолінергічні засоби запобігають підвищеннювнутрішньоклітинної концентрації циклічного гуанозин монофосфату (цГМФ), якевиникає внаслідок взаємодії ацетилхоліну з мускариновими рецепторами гладкоїмускулатури.

Розширення бронхів після інгаляційного введення іпратропію бромідузумовлено переважно місцевою та специфічною дією препарату.

У пацієнтів з бронхоспазмом, який був пов’язаний з хронічнимиобструктивними захворюваннями легень (хронічний бронхіт та емфізема легень),після застосування Беродуалу Н відзначається значне покращання функціїлегень протягом 15 хвилин після прийому препарату (збільшення об’ємуфорсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) та середньої об’ємноїшвидкості форсованого видиху у середині (25-75%) форсованої життєвої ємкостілегень (ОСФВ_25-75%) на 15% та більше); максимальний ефектдосягається через 1-2 години та у більшості пацієнтів продовжується до 6-тигодин.

Після застосування Беродуалу Н у пацієнтів з бронхоспазмом, щопов’язаний з бронхіальною астмою, значне покращання функції легень (збільшенняОФВ₁, на 15% та більше) відзначається у 40% пацієнтів.

Не виявленонегативного впливу іпратропію броміду на секрецію слизу у дихальних шляхах,мукоциліарний кліренс та газообмін.

Фенотеролу гідробромід являє собою прямий симпатоміметик, який утерапевтичній дозі селективно стимулює бета₂-адренорецептори. Привикористанні більш високих доз відбувається стимуляція бета₁-адренорецепторів.Зв’язування бета₂-адренорецепторів призводить, за допомогоюактивуючого Gs-протеїну, до активації аденілатциклази. При підвищенні рівняциклічної АМФ відбувається активація протеїнкінази А та фосфорилюваннявідповідних білків у гладком’язових клітинах. В свою чергу, це призводить дофосфорилювання кінази легкого ланцюга міозину, блокування гідролізуфосфоінозитиду та відкриття великих кальціюзалежних калієвих каналів. Фенотеролвикликає релаксацію бронхіальних і судинних гладких м’язів та захищає відстимуляторів бронхоконстрикції, таких як гістамін, метахолін, холодне повітря йалергія (реакції негайного типу).Фенотерол блокує звільненнябронхоконстрикторних та прозапальних медіаторів із стовбурових клітин. Крімтого, після введення високих доз препарату відзначено покращання мукоциліарногокліренсу.

При більш високій концентрації фенотеролу у плазмі, яка частішедосягається при оральному або ще найчастіше при внутрішньовенному введенні,відзначено зниження скоротності матки. При використанні високих доз можливаметаболітична дія препарату: ліполіз, глікогеноліз, гіперглікемія тагіпокаліємія, остання викликається підвищенням К+ захоплення, особливо ускелетному м’язі. Бета-адренергічні впливи фенотеролу на серце, в тому числі,підвищення серцевого ритму та частоти серцевих скорочень, пов’язані з судиннимиефектами фенотеролу, стимуляцією бета₂-адренорецепторів серця, а присупратерапевтичних дозах – стимуляцією бета₁-адренорецепторів. Як із іншими бета-адренергічними агентами спостерігається подовження QTc. Дляфенотерола ці показники є дискретними та спостерігаються при дозах, що вищі зарекомендовані. Клінічна значущість не встановлена. Небажаним ефектом, щонайчастіше спостерігається для бета-міметиків, є тремор. На відміну від впливуна бронхіальні гладкі м’язи, системні ефекти бета-міметиків є приводом дорозвитку толерантності.

Фенотерол попереджає розвиток бронхоспазму, пов’язаного з дією різнихфакторів, таких як фізичні навантаження, холодне повітря, а також ранню реакціюна вплив алергенів (реакція негайного типу).

При одночасному застосуванні двох активних бронходилататорів розширеннябронхів відбувається шляхом реалізації двох різних фармакологічних механізмів.Таким чином, дві активні речовини надають комбіновану спазмолітичну дію набронхіальні гладкі м’язи, що дає змогу широко застосовувати їх призахворюваннях бронхолегеневого апарату, які пов’язані з порушенням прохідностідихальних шляхів. Для ефективної комбінованої дії потрібна дуже невеликакількість бета-міметика, яка має забезпечити можливість індивідуального підборудози та зменшення кількості побічних ефектів.

За даними клінічних досліджень у пацієнтів з бронхіальною астмою таХОЗЛ Беродуал Н відповідає за ефективністю подвійній дозі фенотеролу,призначеному без іпратропію, але має кращу толерантність при довготриваломузастосуванні. При гострому бронхоспазмі дія Беродуалу Н починаєтьсявідразу після введення, тому препарат може бути використаний для лікуваннягострих нападів бронхіальної астми.

Фармакокінетика. Терапевтичний ефект Беродуалу Н проявляється шляхом місцевого впливу на дихальнішляхи.

Після інгаляції близько 16% дози осідає в дихальнихшляхах. Решта ковтається.

Активніінгредієнти (фенотеролу гідробромід та іпратропія бромід) дуже швидкоабсорбуються з респіраторного тракту. Пік концентрації у плазмі досягаєтьсяусього через декілька хвилин.

Відсутні докази,що фармакокінетика комбінації обох інгредієнтів відрізняється від такоїмоно-субстанцій.

Фенотеролугідробромід. Та частина, що ковтається, головним чином, метаболізується досульфатних кон’югатів. Абсолютна біодоступність після перорального прийомунизька (приблизно 1,5%).

Фенотерол тайого кон’югати швидко виділяються ренальним шляхом (нирковий кліренс: 267мл/хв). Близько 40-55% препарату зв''язується з протеїнами плазми. Внеметаболізованому стані фенотеролу гідробромід може повільно проникати черезплаценту та потрапляти у материнське молоко.

Іпратропіюбромід. Абсолютна біодоступність після перорального прийому низька (приблизно2%). Напівперіод життя кінцевої елімінаційної фази становить приблизно 1,6годин. Загальний кліренс активного інгредієнта – 2.3 л/хв. Приблизно 40%кліренсу є ренальним (0.9 л/хв) та 60% - неренальним, головним чином,гепатометаболічним. Основні метаболіти, виявлені у сечі, незначно зв''язуються змускариновими рецепторами. Ренальна екскреція незміненої активної речовинистановить від 4,4% до 13,1% дози після пероральної інгаляції.

 Препаратмінімально (менше 20%) зв''язується з протеїнами плазми. Іон іпратропію неперетинає гематоенцефалічний бар''єр. Невідомо чи перетинає іон іпратропіюплацентарний бар’єр.

Показання для застосування. Профілактика та симптоматичне лікування хронічнихобструктивних порушень прохідності дихальних шляхів із зворотним бронхоспазмом,який виникає при бронхіальній астмі та здебільшого при хронічному бронхіті земфіземою легень або без неї.

Спосіб застосування та дози. Дозу слід підбирати індивідуально. Длядорослих та дітей старших за 6 років рекомендують такі режими дозування:

Гострий напад бронхіальної астми:

у багатьох випадках для купірування симптомів достатньо 2-х інгаляцій.В більш важких випадках, якщо за 5 хвилин дихання значно не покращується, можназробити ще дві додаткові інгаляції.

При відсутності ефекту після проведення 4-х інгаляцій може виникнутинеобхідність у проведенні додаткових інгаляцій. В таких випадках пацієнтповинен негайно звернутися до лікаря або у найближчий медичний заклад.

Переривчасте та довготривале лікування:

1-2 інгаляції для кожного введення, аж до максимум 8 інгаляцій на день(в середньому, 1-2 інгаляції 3 рази щоденно).

У дітей дозований аерозоль Беродуал Н слідзастосовувати тільки за рекомендацією лікаря й під наглядом дорослих.

Введення. Для досягненнямаксимального ефекту необхідно проінструктувати пацієнтів щодо правильноговикористання дозованого аерозолю.

Перед першимзастосуванням дозованого аерозолю слід двічі натиснути на клапан до появи“хмарки” аерозолю.

Перед кожним застосуванням слід виконувати такі правила:

Зняти захисний ковпачок.

Повільно видихнути.

Тримати балончик, як показано на рис.1, охопити губами наконечник.Балончик слід повернути дном догори.

Вдихнути якомога глибше, одночасно натиснути на дно балончика довивільнення однієї мірної дози. На декілька секунд затримати дихання, потімвийняти наконечник з рота та повільно видихнути.

Після використання надіти захисний ковпачок.

Якщо дозований балончик не використовували більше трьох днів, передзастосуванням слід один раз натиснути на клапан до появи аерозолю.

Балон розрахований на 200 доз (інгаляцій). Після використання 200 дозбалон слід замінити. Незважаючи на те, що балон може містити деяку кількістьвмісту, кількість лікарської речовини, що вивільняється при інгаляції, не єдостатньою для одержання терапевтичного ефекту.

Кількість вмісту ліків у балончику можна перевірити таким чином: знятинаконечник з аерозолю та помістити балончик у воду. Вміст аерозолю можнаобчислити за його позицією у воді, як показано на рис.2, де відповідно балончик1 – порожній, 2 – ¼ вмісту, 3 – ½ вмісту, 4 – заповнений на¾ чи більше.

Наконечник слід утримувати в чистоті, у разі потреби його можнапромивати теплою водою. Після використання мила або детергенту, наконечникнеобхідно ретельно промити чистою водою.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: пластиковий наконечник призначений спеціально длядозованого аерозолю Беродуал Н та служить для точного дозуванняпрепарату. Наконечник не слід використовувати ні з якими іншими дозованимиаерозолями. Вміст балончика знаходиться під тиском. Балончик не розкривати тане піддавати впливу температури вище 50^О С.

Побічна дія. Найбільш поширеними небажаними ефектами БеродуалуН є тремор скелетних м’язів та знервованість, відчуття сухості уроті, у поодиноких випадках – головний біль, запаморочення, тахікардія.

Мають місце повідомлення про можливість розвитку небажаних ефектів збоку очей, що включають розлади акомодації та глаукому (див. розділ“Особливості застосування"). В поодиноких випадках можливі алергічніреакції, такі як шкірний висип, ангіоневротичний набряк язика, губ та обличчя,кропив’янка, ларингоспазм та анафілактичні реакції.

Потенційно результатом терапії бета₂-агоністами може бутисерйозна гіпокаліємія.

Як і при застосуванні іншої інгаляційної терапії, в деяких випадкахспостерігалася поява кашлю, подразнення у місці застосування (наприкладфарингіт, поздразнення горла), в поодиноких випадках – бронхоспастичні реакції.

Як і інші ß-адреноміметики Беродуал Нможе викликати нудоту, блювання, потіння, кволість, м’язовий біль та спазми.

В одиничних випадках при використанні високих доз відзначали зниженнядіастолічного АТ, підвищення систолічного АТ, аритмії, фібриляцію передсердя тасуправентрикулярну тахікардію.

В окремих випадках повідомляли про розвиток змін психіки під впливомінгаляційної терапії ß-адреноміметиками.

Порушення візуальної акомодації, порушення моторики шлунково-кишковоготракту та затримка сечі зустрічаються рідко та мають оборотний характер.

Протипоказання. Гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія,тахіаритмія; підвищена чутливість до фенотеролу гідроброміду, атропінподібнихречовин або до інших компонентів препарату.

Передозування.

Симптоми

Симптомипередозування пов’язані переважно з дією фенотеролу.

Можлива поява симптомів,що пов’язані з надмірною стимуляцією бета-адренорецепторів. Найбільш імовірнапоява тахікардії, тремору, гіпертензії, гіпотензії, збільшення пульсовоготиску, стенокардійного болю, аритмії та припливів.

Симптоми передозування іпратропію броміду (відчуття сухості у роті,порушення візуальної акомодації) є слабкими через дуже низьку системнудоступність іпратропію, що вдихається.

Терапія

Введення седативних засобів, транквілізаторів, у тяжких випадках –інтенсивна терапія.

Як специфічні антидоти придатні блокатори ß-адренорецепторів,бажано бета₁-селективні; однак необхідно брати до уваги можливепідвищення бронхіальної обструкції під впливом бета-блокаторів та ретельнопідбирати дозу для пацієнтів, що хворіють на бронхіальну астму або ХОЗЛ через ризикрозвитку гострого бронхоспазму, який може бути фатальним.

Особливості застосування.

Вагітність та лактація. У доклінічних дослідах та у ході клінічногозастосування Беродуалу Н до цього часу не було виявлено негативноговпливу фенотеролу та іпратропію на вагітність. Проте необхідно дотримуватисязастережних засобів, які пов’язані з використанням лікарських препаратів уперіод вагітності, особливо протягом першого триместру.

Слід пам’ятати інгібуючий вплив фенотеролу на скорочувальну функціюактивності матки.

Доклінічні дослідження показали, що фенотерол проникає у материнськемолоко. Немає даних про проникнення іпратропію у материнське молоко. Хочажиронерозчинні четвертинні основи проникають у материнське молоко,малоймовірно, особливо при використанні аерозольної форми препарату, щоіпратропій буде впливати на плід значною мірою. Однак, враховуючи, що великакількість лікарських препаратів проникає у материнське молоко, слід зобережністю призначати Беродуал Н у період лактації.

При першому застосуванні нової форми Беродуалу Ндозованого аерозолю пацієнти можуть відзначати, що за смаком новий препараттрохи відрізняється від колишньої лікарської форми препарату, яка міститьфреон. При переході від однієї форми препарату до іншої пацієнтів слід попереджатипро можливу зміну смакових властивостей препарату. Слід також повідомити проте, що ці препарати взаємозамінні і смакові властивості не мають відношення добезпеки та ефективності нової форми препарату.

У разі гострого диспное (утруднення дихання), що швидко прогресує, сліднегайно звернутися до лікаря.

Слід пам’ятати про необхідність проведення супровідного протизапальноголікування пацієнтам із бронхіальною астмою та стероїдозалежними формамихронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ).

Тривале застосування:

у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму та м’якіформи ХОЗЛ, перевага надається застосуванню препарату “за потребою”(симптоматично орієнтоване, залежно від вияву симптомів), а не регулярному йогозастосуванню;

у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму або стероїдозалежними формамиХОЗЛ, слід пам’ятати про необхідність проведення або посилення протизапальноїтерапії для контролю запального процесу дихальних шляхів та перебігузахворювання.

Регулярне використання збільшених доз препарату, які містять бета₂-агоністи,такі як Беродуал Н, для купірування бронхіальноїобструкції може викликати неконтрольоване погіршення перебігу захворювання. Увипадку посилення бронхіальної обструкції просте збільшення дози бета₂-агоністів,в тому числі Беродуалу Н, понад рекомендовану протягомтривалого часу, не тільки не виправдане, а й небезпечне. Для запобіганняпогіршенню перебігу захворювання, що загрожує життю, слід розглянути питанняпро перегляд плану лікування пацієнта та адекватну протизапальну терапіюінгаляційними кортикостероїдами.

Інші симпатоміметичні бронходилататори слід призначати одночасно із БеродуаломН тільки під медичним наглядом.

При наступних станах Беродуал Н може бутипризначено тільки після зваженої оцінки співвідношення припустимої користі таможливого ризику: недостатньо контрольований перебіг цукрового діабету,недавній інфаркт міокарда, важкі органічні захворювання серця або судин,тиреотоксикоз, феохромоцитома.

При застосуванні бета₂-агоністів можливий розвиток значноїгіпокаліємії. Беродуал Н слід з обережністюзастосовувати пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози,інфравезикальною обструкцією, а також пацієнтам, які схильні до розвиткувузькокутової глаукоми.

Є повідомлення про окремі випадки ускладнень з боку очей (таких якмідріаз, збільшення внутрішньоочного тиску, вузькокутова глаукома, біль вочах), що виникали у результаті потрапляння в око аерозолю іпратропію бромідуабо його комбінації з бета₂-агоністами. Таких пацієнтів сліддокладно інструктувати щодо правил застосування Беродуал Ндозованого аерозольного інгалятора. Ознаками гострого нападу вузькокутовоїглаукоми може бути біль в очах, нечіткий зір, відчуття появи ореола абокольорових плям перед очима у поєднанні з почервонінням ока у виглядікон’юнктивальної або корнеальної гіперемії. При появі перелічених симптомів убудь-якому поєднанні слід почати лікування очними краплями, які сприяютьзвуженню зіниці та негайно звернутися по спеціалізовану медичну допомогу.

Пацієнти, що страждають на муковісцидоз, схильні до розвитку порушеньмоторики шлунково-кишкового тракту при застосуванні препарату.

У рідкісних випадках після прийому Беродуала Н можуть відразурозвинутися такі рекції гіперчутливості, як кропив’янка, ангіоневротичнийнабряк,висипання, бронхоспазм, ротоглотковий набряк і анафілактичні реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Бета-адренергічні та антихолінергічнізасоби, ксантинові похідні (наприклад, теофілін) можуть посилюватибронхорозширювальну дію Беродуал Н. Одночаснепризначення інших бета-адреноміметиків, що потрапляють у системний кровотік,антихолінергічних засобів або ксантинових похідних (наприклад, теофілін) можепризводити до посилення побічних ефектів.

Можливе значне послаблення бронхорозширювальної дії БеродуалН при одночасному призначенні бета-блокаторів.

Гіпокаліємія, що пов’язана із застосуванням бета-міметиків, може бутипосилена одночасним призначенням ксантинових похідних, кортикостероїдів тадіуретиків. Цьому факту слід приділяти особливу увагу при лікуванні пацієнтів зважкими формами порушення прохідності дихальних шляхів.

Гіпокаліємія може призводити до підвищення ризику виникнення аритмій упацієнтів, що одержують дигоксин. Крім того, гіпоксія може посилюватинегативний вплив гіпокаліємії на серцевий ритм. У подібних випадкахрекомендовано проводити моніторне визначення рівня калію у крові.

Слід з обережністю призначати бета-адренергічні засоби пацієнтам, щоодержували інгібітори моноамінооксидази та трициклічні антидепресанти, оскількиці препарати можуть посилювати дію бета-адренергічних засобів. Інгаляціїгалогенизованих вуглеводних анестетиків, наприклад галотану, трихлороетиленуабо енфлурану, можуть посилювати вплив бета-адренергічних засобів насерцево-судинну систему.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище25° С у місці, недоступному для дітей. Захищати від прямих сонячних променів,тепла та морозу.

Термін придатності – 3 роки.