ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

СТАЛЕВО

(STALEVO®)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг:коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, зпозначкою LCE 50 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг:коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE100 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг:коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, зпозначкою LCE 150 з одного боку.

склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мгентакапону; або 100 мглеводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний,манітол, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза,тітану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний, полісорбат 80,гліцерол 85%.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Допамінергічні засоби. ДОФА та йогопохідні.

Код АТС N04BA03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Згідно з сучасною уявою,симптоми хвороби Паркінсона пов’язані з заміщенням допаміну в полосатому тілі.Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Леводопа, попередникдопаміну, проходить гематоенцефалічний бар’єр та пом’якшує симптоми хвороби.Коли леводопа приймається без інгібіторів метаболічних ферментів, вонанадзвичайною мірою метаболізується на периферії і лише невелика частинаприйнятої дози досягає центральної нервової системи. Карбідопа та бенсеразид,інгібітори периферійної ДОФА (L-дигідроксифенілаланін)-декарбоксилази (ДДК),зменшують периферійний метаболізм леводопи до допаміну. Таким чином, більшакількість леводопа досягає мозку.

У випадку пригнічення декарбоксилази інгібіторомДДК, катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферійним метаболічнимшляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка єпотенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічнимінгібітором КОМТ, який, головним чином, діє периферійно та який був розробленийдля прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи зкровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою “концентрація-час”(AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожнудозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Фармакокінетика

а) Загальні характеристики активних компонентів

Всмоктування/розподіл: Існують істотні міжгрупові тавнутрішньогрупові відмінності у всмоктуванні леводопи, карбідопи та ентакапону.Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопоюкарбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопистановила 15 - 33% у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів,біодоступність карбідопи становила 40 - 70%, а ентакапону 29 - 36% (35% післяприйому дози 200 мг перорально). Їжа, багата на численні нейтральніамінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. Навсмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36 -1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілукарбідопи відсутні.

При застосуванні Сталево здоровими добровольцями –жінками та чоловіками – віком від 45 до 75 років, максимальна концентраціяентакапону досягалась приблизно через одну годину, а максимальна концентарціякарбідопи – приблизно через 2 - 3 години після перорального прийому дози.Фармакокінетичні характеристики леводопи підсумовані у Таблиці 1.

Таблиця 1. Фармакокінетичні характеристики леводопи втаблетках різної концентрації, які приймали здорові суб’єкти похилого віку(середнє ±SD)

* Карбідопа/ леводопа /ентакапон

Леводопа зв’язується з білками плазми лише незначноюмірою, приблизно на 10 - 30%, а карбідопа – приблизно на 36%, тоді як ентакапонзначно зв’язується з білками плазми (приблизно 98%), головним чином, з альбуміномсироватки. В терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, якізв’язуються екстенсивно (напр., варфарин, саліцилова кислота, бутадіон абодіазепам), і не заміщується значною мірою ніяким з цих препаратів утерапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивнометаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи – цедекарбоксилювання ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та О-метилюваннякатехол-О-метилтрансферазою (КОМТ). Карбідопа метаболізується до двох основнихметаболітів (α–метил–3–метокси–4–гідроксифенілпропіонової кислоти таα–метил-3,4-дигідроксифенілпропіонової кислоти), які виводяться із сечею увигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30%загального виведення з сечею. Ентакапон перед виведенням майже повністюметаболізується, у незмінному вигляді з сечею виводиться приблизно 0,2%.Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активнийметаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5% від загальної кількості вплазмі. 10% дози ентакапону виводиться із сечею і 90% з фекаліями при біліарнійекскреції. Із метаболітів ентакапону, знайдених у сечі, лише 1% утворюютьсяшляхом окислення. Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38л/кг/год., а ентакапону – в межах 0,70 л/кг/год. Період напіввиведення (t_1/2el)леводопи становить 0,6-1,3 годин, карбідопи – від 2 до 3 годин та ентакапону –від 0,4 до 0,7 годин, для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напіввиведення приповторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону невідбувається.

Дані досліджень in vitro з використанняммікросомальних препаратів печінки людини вказують на те, що ентакапон пригнічуєцитохром Р450 2С9 (ІС₅₀ ~ 4 мкМ). Ентакапон мало пригнічує абозовсім не пригнічує інші типи ізоферментів (CYP1 A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,CYP3A та CYP2C19), дивись розділ 4.5 “Взаємодія з іншими лікарськимипрепаратами та інші форми взаємодії)”.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку: якщо леводопа приймаєтьсябез карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів похилого вікуінтенсивніше, а виведення повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак прикомбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів талюдей похилого віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів похилого віку у 1,5 разивище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, нащо впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

У фармакокінетичних дослідженнях зі Сталево не булозначної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшимипацієнтами (45-60 років) та суб’єктами похилого віку (60-75 років).

Стать: на біодоступність леводопи та карбідопи статьне впливає.

Печінкова недостатність: метаболізм ентакапонуповільніший у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середньогоступенів тяжкості (Child-Pugh клас А та Б), що призводить до підвищенихконцентрацій ентакапону в плазмі у фазах всмоктування та виведення. Неповідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи упацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнти знепрохідністю жовчних шляхів або важкою печінковою хворобою мають прийматиСталево з обережністю.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність невпливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальнідослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з нирковоюнедостатністю. Однак для пацієнтів, які отримують діаліз, можна розглянутидовші інтервали дозування Сталево.

Показання для застосування. Хвороба Паркінсона.

Спосіб застосування та дози. Таблетки Сталево слідприймати під час їди або у перервах між прийомами їжі. В одній таблетціміститься одна лікувальна доза, необхідно приймати цілу таблетку.

Оптимальна добова доза Сталево для кожного пацієнтамає бути ретельно підібрана. Добова доза Сталево має бути оптимізована,використовуючи одну з таких концентрацій Сталево - 50/12,5/200мг, 100/25/200мгабо 150/37,5/200мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієїтаблетки Сталево з підібраною дозою. Досвід застосування сукупної добової дозибільшою ніж 200 мг карбідопи обмежений. У пацієнтів, які отримують менше ніж70-100 мг карбідопи на добу найвірогідніше будуть виникати нудота та блювання.Максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, томумаксимальна добова доза Сталево становить 10 таблеток.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препаратиз леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки зентакапоном, на Сталево.

а. Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон талеводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентнихконцентраціям таблеток Сталево, можуть бути прямо переведені на відповіднітаблетки Сталево. Наприклад, хворий, який приймає одну таблетку 50/12,5 мглеводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг чотири рази на день, можеприймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Сталево чотири рази на день замість своїхзвичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.

б. Починаючи лікування пацієнтів, які на даний моментприймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, які нееквівалентні таблеткамСталево 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг), доза Сталевомає бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді.Спочатку необхідно відкоригувати дозу Сталево так, щоб вона якнайбільшевідповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.

в.Починаючи лікування пацієнтів, які нині приймають ентакапон талеводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийомлеводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері і почати прийомСталево наступного ранку. Почніть з дози Сталево, яка містить таку самукількість леводопи або трохи більшу (5-10%).

г. Оскільки досвід з переведенням на препарат Сталевопацієнтів, які нині приймають сполуки леводопи/ДДК інгібіторів з контрольованимвивільненням, обмежений, для досягнення оптимальної клінічної відповідірекомендується ретельний підбір дози.

Режим переведення на Сталево пацієнтів, які зараз нелікуються ентакапоном

Починати терапію Сталево можна з доз, відповіднихлікуванню, що його зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннямирухів, пов’язаними із закінченням ефекту дози та, стан яких не стабілізуєтьсяпоточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартнимвивільненням, особливо у пацієнтів без раніше існуючої дискінезії та з дозамилеводопи, меншими, ніж 800 мг на день.

Оскільки ентакапон подовжує та підсилює діюлеводопи, деяким пацієнтам для досягнення терапевтичної відповіді знадобитьсяпідбір дози Сталево.

Коригування дози протягом курсу лікування

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрібнорозглянути збільшення частоти прийому доз та/або використання альтернативноїконцентрації Сталево у межах рекомендацій із дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальна добовадоза Сталево має бути знижена шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи часміж прийомами дози, або шляхом зменшення концентрації Сталево, якийприймається.

Якщо разом із таблетками Сталево приймаються іншіпрепарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимальногодозування.

Припинення терапії препаратом Сталево

Якщо лікування Сталево(леводопа/карбідопа/ентакапон) припиняється і пацієнт переводиться на терапіюлеводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю запаркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу інших протипаркінсонічнихпрепаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей

Безпека та ефективність застосування Сталево длялікування пацієнтів, які не досягли 18 років, не встановлені. Таким чином, нерекомендується використання цього медичного препарату пацієнтами, яким невиповнилося 18 років.

Застосування для лікування літніх пацієнтів

Пацієнти похилого віку не потребують спеціальногопідбору дози Сталево.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковоюнедостатністю

Ниркова недостатність легкого та середнього ступенятяжкості не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим з нирковоюнедостатністю важкого ступеня тяжкості терапію Сталево потрібно призначати зобережністю.

Побічна дія.

Вперше в одному лікарському препараті Сталевопоєднали леводопу/карбідопу та ентакапон. В наступному розділі міститься описнебажаних ефектів, викликаних леводопою/карбідопою та ентакапоном у поєднанні злеводопою/ інгібітором ДДК.

Леводопа / карбідопа

Небажані ефекти, які часто виникають під впливомлеводопи/карбідопи, є такими, що пов’язані з центральною нейрофармакологічноюактивністю допаміну. Ці реакції можуть бути зменшені зі зниженням дозилеводопи. Найбільш часто виникають такі небажані ефекти, як дискінезія,включаючи хореєформну, дистонічну та інші мимовільні рухи. М’язові рухи таблефароспазм можуть бути початковими ознаками того, щоб розглянути зменшеннядози леводопи. Нудота, як прояв посиленої центральної дофамінергічноїактивності, є поширеним небажаним ефектом, викликаним леводопою/карбідопою.

Іншими небажаними ефектами, пов’язаними з лікуваннямлеводопою/карбідопою, є психічні зміни, включаючи параноїчне мислення тапсихотичні епізоди; депресія з або без розвитку суїцидальних тенденцій;когнітивна дисфункція. Додавання ентакапону до терапії леводопою/ДДКінгібітором (карбідопа або бенсеразід), тобто початок лікування з препаратомСталево хворого, який ніколи не приймав ентакапон, може сприяти появі деяких зцих психічних змін.

Менш частими небажаними ефектами терапії леводопи/карбідопиє аритмії та/або сильне серцебиття, епізоди ортостатичної гіпотензії,брадикінетичні епізоди (on-off феномен), анорексія, блювання, запаморочення тасонливість.

Інколи при лікуванні леводопою/карбідопою виникалишлунково-кишкові кровотечі, розвиток виразки дванадцятипалої кишки,гіпертензія, флебіт, лейкопенія, гемолітична і негемолітична анемії,тромбоцитопенія, агранулоцитоз, біль у грудях, задишка та парестезія.

Під час лікування леводопою/карбідопою рідкотрапляються судоми.

Інші небажані ефекти, про які повідомлялось узв’язку з прийомом леводопи, і які можуть також бути потенційними побічнимиефектами Сталево, включають:

Неврологічні: атаксія, заціпеніння, підвищенетремтіння рук, рухи м’язів, спазми м’язів, тризм, активізація латентногосиндрому Горнера. Також потенційними небажаними ефектами є порушення ходи тападіння під час ходи.

Психіатричні явища: сплутаність свідомості,безсоння, нічні кошмари, галюцинації, марення, ажитація, тривожність, ейфорія.

Шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, відчуттягіркоти, слюновиділення, дисфагія, бруксизм (скреготання зубами, особливо підчас сну), гикавка, біль у животі та шлунку, запор, діарея, метеоризм, відчуттяпечіння язика.

Метаболічні розлади: збільшення або втрата ваги,набряк.

Розлади шкіри: гіперемія, підвищене потовиділення,темний піт, висипка, випадіння волосся.

Сечостатеві розлади: затримка сечовиділення,нетримання сечі, темна сеча, приапізм.

Розлади органів чуття: диплопія, розпливчастий зір,розширені зіниці, криза обертання очей.

Різні: слабкість, млявість, втомленість, головнийбіль, захриплість, нездужання, приливи, відчуття збудження, ненормальнедихання, злоякісний нейролептичний синдром, злоякісна меланома.

Ентакапон

Найчастіші небажані реакції, викликані ентакапоном, пов’язаніз підвищенням допамінергічної активності і у більшості випадків виникають напочатку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження важкості тачастоти реакцій.

Зазвичай небажані реакції, викликані ентакапономразом з леводопою/інгібітором ДДК, є слабкими та помірними. Під час клінічнихдосліджень найбільш поширеними небажаними реакціями, які призводили доприпинення лікування ентакапоном, були шлунково-кишкові симптоми (напр.,діарея) та підсилені допамінергічні небажані реакції леводопи (напр.,дискінезія).

При прийомі ентакапону було значно більшеповідомлень про дискінезію, нудоту, діарею, біль у животі та сухість у роті,ніж при прийомі плацебо, із сукупності даних з клінічних досліджень, до якихбуло залучено 406 пацієнтів, які приймали леводопу/ДДК інгібітор та ентакапон,та 296 пацієнтів, які приймали леводопу/ДДК інгібітор та плацебо.

Деякі з цих небажаних реакцій, такі як дискінезія,нудота та біль у животі можуть бути більш частими при більших дозах ентакапону(від 1400 до 2000 мг на добу), ніж при прийомі менших доз ентакапону.

Дані про небажані реакції, наведені нижче, булинакопичені під час проведення клінічних досліджень з ентакапоном, а також зачас впровадження у медичну практику ентакапону для комбінованого використання злеводопою/ДДК інгібітором.

Психічні порушення:

Часті: безсоння, галюцинації, сплутаністьсвідомості, нічні кошмари.

Поодинокі, включаючи окремі повідомлення: ажитація.

Розлади центральної та периферичної нервовоїсистеми:

Дуже часті: дискінезія.

Часті: загострення паркінсонізму, запаморочення,дистонія, гіперкінезія.

Розлади шлунково-кишкової системи:

Дуже часті: нудота.

Часті: діарея, біль у животі, сухість у роті, запор,блювання.

Розлади печінки та біліарної системи:

Поодинокі: зміна показників печінкової функції.

Розлади з боку шкіри та її придатків:

Поодинокі: еритематозна або плямисто-папульознависипка.

Розлади сечової системи:

Дуже часті: зміна кольору сечі.

Загальні розлади:

Часті: втомлюваність, збільшене потовиділення.

Вторинні симптоми:

Часті: падіння під час ходи.

* Небажані реакції класифікуються під заголовкамичастоти, найчастіші ідуть першими, з використанням такого позначення: дужечасті (> 1/10); часті (>1/100, <1/10); нечасті (> 1/1000, <1/100);поодинокі (>1/10 000, <1/1000); дуже поодинокі( <1/10 000), включаючиокремі повідомлення.

Повідомлялося про окремі випадки гепатиту з ознакамихолестазу.

Лабораторні тести:

При лікуванні леводопою/карбідопою можливі такізміни лабораторних тестів, що необхідно брати до уваги, лікуючи пацієнтівпрепаратом Сталево.

У більшості випадків під час прийомулеводопи/карбідопи рівні азоту сечовини та креатиніну у крові та сечовоїкислоти є нижчими, ніж коли приймають тільки леводопу. Минущі відхилення віднорми включають підвищені показники сечовини крові, AST (SGOT), ALT (SGPT),лактатдегідрогенази, білірубіну та лужної фосфатази.

Зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, підвищеннярівня глюкози сироватки та білих клітин крові, поява бактерій та крові у сечі.

Повідомлялось про позитивні тести Кумбса як під часприйому леводопи/карбідопи, так і при прийомі однієї леводопи, але гемолітичнаанемія виникає надзвичайно рідко.

Леводопа/карбідопа можуть бути причиною помилковогопозитивного результату експрес тесту кетонів у сечі, під час кип’ятіння зразкасечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може датипомилкові негативні результати щодо глюкозурії.

Протипоказання.

Підвищенна чутливість до леводопи, карбідопи,ентакапону або будь-якого компонента препарату.

Вагітність та годування груддю.

Печінкова недостатність.

Вузькокутова глаукома.

Підозрілі недіагностовані ураження шкіри абомеланома в анамнезі.

Феохромоцитома внаслідок підвищеного ризикугіпертензивного кризу.

Супутній прийом препарату Сталево разом знеселективними інгібіторами моноамінооксидази (МАО-А та МАО-В) (напр.,фенелзіном, транилципроміном).

Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А таМАО-В із Сталево.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/абонетравматичний рабдоміоліз.

Передозування. Не було повідомлень про випадкове або навмиснепередозування леводопою/карбідопою/ентакапоном.

Терапія при гострому передозуванні препаратомСталево подібна до терапії при гострому передозуванні леводопою. Однакпирідоксин неефективний для припинення дії Сталево. Рекомендуєтьсягоспіталізація, і мають бути вжиті загальні підтримуючі заходи з негайнимпромиванням шлунка та з прийомом активованого вугілля. Це може прискоритививедення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктуваннязі шлунково-кишкового тракту. Необхідно ретельно наглядати за дихальною,серцево-судинною та нирковою системами, мають бути вжиті відповідні підтримуючізаходи. Необхідно розпочати ЕКГ моніторинг, уважно спостерігати за можливимрозвитком аритмій. У разі необхідності має бути застосована необхіднапротиаритмічна терапія. Слід взяти до уваги, що, крім Сталево, хворий можливоприймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозувань невідоме.

Особливості застосування. Як лікарський засіб, якиймістить леводопу, Сталево не рекомендується для лікування медикаментознихекстрапірамідних реакцій.

Оскільки препарат Сталево містить леводопу, терапіюпрепаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з важкою серцево-судинноюабо легеневою патологією, бронхіальною астмою, хворобами нирок, печінки абозалоз внутрішньої секреції, або виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалоїкишки чи судомами в анамнезі.

Необхідно бути обережними при призначенні лікуваннялеводопою пацієнтам з перенесеним інфарктом міокарда з ушкодженим атріальнимвузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією. Протягом періоду підбору дозинеобхідно пильно слідкувати за функцією серця.

У всіх пацієнтів, які лікуються леводопою, необхідноконтролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями таіншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікуватихворих, у яких був психоз або є наявним нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньомуприйомі з леводопою та карбідопою антипсихотичних засобів, таких як фенотіазинита бутирофенони, та спостерігати за пацієнтом на випадок втратипротипаркінсонічного ефекту.

Потрібно обережно застосовувати Сталево длялікування хворих з хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тискмає бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати длявиявлення змін внутрішньоочного тиску.

Леводопа може викликати ортостатичну гіпотензію, аентакапон може призвести до ускладнень цього явища, викликаного леводопою. Тожнеобхідно бути обережними, призначаючи Сталево пацієнтам, які приймають іншілікарські препарати, які можуть викликати ортостатичну гіпотензію.

Під час клінічних досліджень небажані допамінергічніефекти, такі як дискінезія, частіше виникали у пацієнтів, які отримувалиагоністи ентакапону та допаміну (такі як бромокриптин), селегілін абоамантадин, порівняно з тими, які приймали плацебо з цією комбінацією. Можливо,виникне необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів, припризначенні Сталево пацієнтам, які у даний момент не приймають ентакапон.

Сталево можна приймати з селегіліном (селективнимінгібітором МАО-В), але добова доза селегіліну не повинна перевищувати 10 мг.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), включаючирабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність,міоклонус, тремор), змінами психічного стану (напр., збудливість, сплутаністьсвідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкийартеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин фосфокінази в сироватці. Раннійдіагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийомупротипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром подібний нейролептичномузлоякісному синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла,психічні зміни та підвищення рівня креатин- фосфокінази в сироватці. Упацієнтів з хворобою Паркінсона інколи спостерігався рабдоміоліз, вториннийщодо важкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-якимрізким зменшенням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих хворих,які також приймають нейролептики. У контрольованих дослідженнях неповідомлялося ані про НЗС, ані про рабдоміоліз у зв’язку з різким припиненнямлікуванням ентакапоном. Лікар, який призначає препарат, повинен бути обережниму випадку заміни терапії леводопи/інгібітора ДДК без ентакапону для пацієнта,який у даний момент приймає Сталево. У випадку необхідності заміна Сталево налеводопу та інгібітор ДДК повинна відбуватися повільно, може знадобитисязбільшення дози леводопи.

Сталево слід призначати з обережністю тим пацієнтам,які лікуються лікарськими засобами, що метаболізуютьсякатехол-О-метилтрансферазою (КОМТ), або тими, що вивільняють катехоламіни, наприклад,римітерол, ізопреналін, ефедрин, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін,ά-метилдопа та апоморфін.

У випадку необхідності загальної анестезії,лікування Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально прийматирідину та ліки. Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийомСталево можна поновити у тій самій добовій дозі відразу після того, як хворийзможе приймати ліки всередину.

Як і у випадку з леводопою, під час довготривалоїтерапії зі Сталево рекомендується періодично робити оцінку печінкової,кровотворної, серцево-судинної та ниркової функції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобамита механізмами. Прийом ентакапону разом з леводопою пов’язують ізсонливістю та випадками несподіваного засинання, які трапляються у пацієнтів зхворобою Паркінсона, тому потрібно бути обережними за кермом автомобіля та увипадках роботи з механізмами

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Слід бути обережними у тому випадку, якщо одночасноз терапією леводопою приймаються такі препарати.

Інші протипаркінсонічні препарати: високі дозиентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованомудозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегідином упацієнтів з хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, неспостерігалося жодної взаємодії.

Антигіпертензивні препарати: якщо пацієнту, який вжеприймає антигіпертензивні препарати, додають леводопу, може розвинутисьсимптоматична ортостатична гіпотензія. Можливо, буде потрібне корегування дозиантигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: при супутньому прийомі трициклічнихантидепресантів та леводопи/карбідопи інколи повідомлялося про реакції, яківключали гіпертензію та дискінезію. Не спостерігалось жодних взаємодій міжентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. Неспостерігалося жодних взаємодій при лікуванні комбінацією леводопи, карбідопита ентакапону з кількома препаратами, включаючи МАО-А інгібітори, трициклічніантидепресанти, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі якдезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарські засоби, які метаболізуютьсяза допомогою КОМТ (напр., катехол-структуровані сполуки, пароксетин). Але слідбути обережними у тих випадках, коли ці лікарські засоби приймаються одночасноз ентакапоном.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів(антипсихотичні засоби, напр., фенотіазини, бутурофенони та протиблювотні,напр. метоклопрамід), дифенін та папаверин можуть послаблювати терапевтичнийефект леводопи. Необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препаратиразом зі Сталево, не було втрати терапевтичного ефекту.

Сталево потенційно може впливати на препарати,метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, напр., S-варфарин.Таким чином, коли Сталево призначається з варфарином, рекомендується контрольчасу зсідання крові.

Інші форми взаємодії: у деяких пацієнтів, яківживають високобілкову дієту, можуть виникнути порушення всмоктування Сталево.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапонможуть утворювати хелатні сполуки із залізом. Тож часова різниця між прийомомСталево та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

Сталево можуть приймати пацієнти із хворобоюПаркінсона, які приймають вітамінні препарати, що містять піридоксинугідрохлорид (вітамін В6).

Дані про взаємодію ентакапону з діазепамом абоібупрофеном відсутні.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурівід 15 до 25 ⁰С у недоступному для дітей місці. Термін придатності –3 роки.