Конкурентный, высокоселективный и высокоактивный антагонист пептидных лейкотриенов LTC₄, LTD₄, LTE₄ - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии.

Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами изучались применительно к патофизиологии астмы. Их эффекты включали в себя повышение тонуса гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки дыхательных путей и изменение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом, включая приток эозинофилов к легким. Эти эффекты связаны с клиническими симптомами и проявлениями астмы.

Аколат действует как противовоспалительное средство, препятствующее действию этих медиаторов воспаления.

Исследования показали, что Аколат в одинаковой степени противодействует сокращению гладкой мускулатуры под влиянием всех трех пептидных лейкотриенов (LTC₄, LTD₄, LTE₄).

Экспериментальные исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает как вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, так и вызываемый лейкотриенами приток эозинофилов к легким.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат действует только на рецепторы к лейкотриенам и не действует на рецепторы к простагландинам, тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы.

В клинических исследованиях Аколат показал наличие противовоспалительных свойств. Прием Аколата в течение 5 дней уменьшал клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздушных путях, вызываемого антигенной провокацией.

В плацебо-контролируемых исследованиях при сегментарной бронхопровокации с последующим проведением через 48 ч бронхоальвеолярного лаважа, Аколат снижал подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшал стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты.

Помимо этого снижалась чувствительность к метахолину после длительного приема Аколата в дозе 20 мг 2 раза/сут.

Во время клинических испытаний при длительной терапии Аколатом наблюдалось улучшение легочной функции, определяемой в момент наименьшего уровня препарата в плазме, что соответствует представлениям о продолжительном уменьшении обструкции, возникающей за счет воспалительного компонента.

Аколат продемонстрировал зависимое от дозы ингибирование бронхоспазма, вызываемого ингалируемым лейкотриеном D₄. Известно, что больные астмой примерно в 10 раз более чувствительны к бронхоспастическому действию лейкотриена D₄. Прием внутрь одной дозы Аколата позволяет больным астмой вдыхать стократную дозу лейкотриена D₄, и при этом защитный эффект наблюдается после 12 и 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоспазм, вызываемый несколькими видами провокаций, например, диоксидом серы, физической нагрузкой, холодным воздухом, а также ослабляет ранние и поздние фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены. У некоторых пациентов Аколат полностью предотвращает приступы астмы, вызываемые физической нагрузкой и аллергенами.

У больных астмой, не поддающейся адекватному контролю бета-стимуляторами (принимаемыми при необходимости), применение Аколата в качестве поддерживающей терапии облегчает состояние, уменьшает дневные и ночные приступы астмы, улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета-стимуляторов и уменьшает частоту обострений заболевания.

В клинических исследованиях наблюдался существенный эффект на базальный бронхомоторный тонус, наблюдаемый в течение 2 ч после приема первой дозы Аколата, когда максимальная пиковая концентрация еще не была достигнута.

Терапевтический эффект возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Всасывание

C_max зафирлукаста в плазме достигается через 3 ч после приема Аколата внутрь.

Прием препарата одновременно с пищей увеличивает вариабельность биодоступности зафирлукаста и уменьшает биодоступность в большинстве случаев (75%). Общее снижение биодоступности при приеме с пищей - около 40%.

Распределение

Величина C_ss была пропорциональна дозе и предсказуема на основании фармакокинетических закономерностей единичной дозы.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0.25-4 мкг/мл. При приеме препарата в дозах от 30 до 80 мг 2 раза/сут кумуляция зафирлукаста в плазме была низкой (от неопределяемой до 2.9-кратной, средняя величина - 1.45, медиана - 1.27).

Метаболизм

Зафирлукаст экстенсивно биотрансформируется. Метаболиты, определяемые в плазме, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст при стандартном определении активности in vitro.

Выведение

Зафирлукаст в неизмененном виде не определяется в моче. Выведение метаболитов происходит за счет экскреции с мочой (примерно 10%) и с калом (89%).

T_1/2 зафирлукаста - 10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нет существенных различий между фармакокинетическими показателями зафирлукаста у пациентов с нарушениями функции почек и у здоровых лиц.

У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) и у пациентов, имеющих цирроз печени алкогольной этиологии, клиренс зафирлукаста уменьшен так, что C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых лиц (при одинаковой дозе Аколата). Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей не происходит.

Фармакокинетические параметры зафирлукаста у подростков сходны с таковыми у взрослых. После коррекции дозы к массе тела не наблюдалось значительных отличий в фармакокинетических параметрах у мужчин и женщин.

— профилактика приступов и поддерживающая терапия при бронхиальной астме (в т.ч. как препарат первой линии при неэффективности бета-адреномиметиков).

В связи с тем, что Аколат применяется для предупреждения приступов астмы, он предназначен для постоянного приема.

Взрослым и детям старше 7 лет терапию начинают с 20 мг 2 раза/сут. Средняя поддерживающая доза составляет 20 мг 2 раза/сут. Увеличение дозы может дать дополнительный эффект.

Максимальная суточная доза: по 40 мг 2 раза/сут. Аколат не должен приниматься одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

У пожилых пациентов лечение начинают с 20 мг 2 раза/сут и корректируют дозу в зависимости от клинического ответа. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат в дозе 20 мг 2 раза/сут, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений.

Безопасность и эффективность Аколата у детей в возрасте до 7 лет не устанавливалась.

Терапию у пациентов с циррозом печени стабильного течения алкогольной этиологии начинают с 20 мг 2 раза/сут и корректируют дозу в зависимости от клинического ответа. Применение Аколата не исследовалось у пациентов с нарушениями функции печени другого генеза или при длительном приеме у больных с циррозом.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

Аллергические реакции: сообщалось о случаях крапивницы и ангионевротического отека, а также о появлении сыпи и волдырей.

Со стороны пищеварительной системы: во время клинических испытаний нечасто наблюдался подъем уровня сывороточных трансаминаз. Эти изменения прекращались при продолжении терапии или после прекращения ее. Редко динамика изменений уровня трансаминаз совпадала с лекарственным гепатитом, который разрешался после прекращения терапии Аколатом.

Прочие: в плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалась большая частота инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат. Эти инфекции обычно протекали легко, преимущественно поражали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии Аколатом.

Прием Аколата может вызывать головную боль и нарушения со стороны ЖКТ. Эти симптомы обычно легкие и не требуют отмены терапии.

— повышенная чувствительность к препарату в анамнезе.

Безопасность применения Аколата при беременности не установлена. Возможный риск должен быть сбалансирован преимуществами от продолжения терапии Аколатом при беременности, и Аколат должен применяться при беременности, только если его прием очевидно необходим.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком. Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

В экспериментальных исследованиях на животных зафирлукаст не оказывал видимых эффектов на фертильность и не имел очевидных тератогенных эффектов или избирательных токсичных для плода эффектов. Зафирлукаст не оказывал мутагенного действия во всех применяемых тестах.

Однако данные, полученные в эксперименте, не могут быть перенесены в клиническую практику.

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы астмы не беспокоят. Терапия Аколатом также должна продолжаться во время обострений астмы. Аколат не показан для купирования бронхоспазма при астматических приступах.

Аколат не исследовался при лечении нестабильной и субкомпенсированной астмы.

Аколат не должен резко замещать терапию ингаляционными ГКС. При рассмотрении вопроса о снижении дозы ГКС у больных с тяжелой астмой необходимо проявлять осторожность. Отмена перорального приема ГКС у пациентов с тяжелой астмой в редких случаях вызывает эозинофильную инфильтрацию, иногда представляемую как синдром Черга-Страусса с клиническими признаками системного васкулита. Причинная связь с приемом Аколата не установлена.

Аколат принимается внутрь, что является преимуществом для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов.

Во время терапии Аколатом возможен подъем уровня сывороточных трансаминаз. Обычно эти явления транзиторны и протекают бессимптомно, но могут также представлять ранние признаки гепатотоксичности.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки, и соответственно вести пациента. Решение о прекращении приема Аколата следует принимать индивидуально, взвесив риск дисфункции печени против пользы применения Аколата у данного пациента.

Аколат не рекомендуется принимать больным с нарушениями функции печени.

Результаты экспериментальных исследований

При применении множественных доз, превышающих 40 мг/кг/сут, в течение 12 мес у мышей, крыс и собак наблюдалось увеличение печени, связанное с дегенеративными/жировыми изменениями или отложениями гликогена. Агрегация гистиоцитов наблюдалась в некоторых тканях собак. У самцов мышей, получавших 300 мг/кг зафирлукаста в сутки, наблюдалось увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы по сравнению с контрольной группой животных. У крыс, получавших 2000 мг/кг зафирлукаста в сутки, наблюдалось увеличение частоты папилломы мочевого пузыря по сравнению с контрольной группой животных. Клиническая значимость этих находок при длительном приеме Аколата у людей не подтверждена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет сведений, что Аколат влияет на способность управлять автомобилем и другими машинами.

Нет информации о случаях передозировки Аколата у людей.

Лечение. Предположительно терапия должна быть поддерживающей, полезным может быть удаление препарата путем промывания желудка.

Аколат может применяться одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и астмы. Например Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилататорами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат может применяться одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%. Маловероятно, что этот прирост может оказать клинически значимый эффект.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

Прием Аколата одновременно с теофиллином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30%, без влияния на уровень теофиллина в плазме.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Предполагается, что это взаимодействие является результатом ингибирования зафирлукастом ферментной системы цитохрома P₄₅₀ 2C9.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C.