ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату.

КЛІМОНОРМ

(KLIMONORM)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: драже жовтого та коричневого кольорів;

cклад: 1 драже жовтого кольору містить 2 мг естрадіолу валерату;

1 дражекоричневого кольору містить 2 мг естрадіолу валерату та 0,15 мглевоноргестрелу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний,желатин, магнію стеарат, тальк, сахароза, сироп глюкозний, макрогол 35000,повідон К-25, магнію карбонат основний, кальцію карбонат, титану діоксид,заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, заліза оксид бурий, вісккарнаубський.

Форма випуску. Драже.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз, що застосовуються припатології статевої сфери. Код АТС G03 F B09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіолувалерат

Діюча речовина,синтетичний 17β-естрадіолу валерат, розщеплюється в організмі до17β-естрадіолу. 17β-Естрадіол є ідентичним за своїми хімічними табіологічними властивостями ендогенному естрадіолу. Він поповнює нестачувироблення естрогену у жінок в період менопаузи та мінімізує симптоми,характерні для періоду менопаузи.

Левоноргестрел

Естрогенисприяють росту ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик розвиткугіперплазії та раку ендометрія. Включення у препарат прогестогенулевоноргестрелу значною мірою знижує ризик розвитку гіперплазії ендометрія, щоспричинюється естрогенами, у жінок з невидаленою маткою.

Фармакокінетика

Естрадіолувалерат

Адсорбція

Після перорального приймання естрадіолу валерат повністю адсорбується зшлунково-кишкового тракту.

Розподіл

Після перорального приймання естрадіолу валерата, максимальний рівеньестрадіолу досягається через 2 – 4 години. Після приймання пероральної дозиестрадіолу, рівній 2 мг, максимальний рівень естрадіолу перевищує 100 пг/мл.Середній період напіввиведення із плазми становить приблизно 1 годину.Естрадіол частково зв’язується із білками плазми.

Метаболізм

Перорально введений естрадіол під час першого проходження через печінкуметаболізується на 90 %, головним чином до естрону, естрону сульфату таестріолу, а також до вільних або метильованих катехолестрогенів. Процесметаболізму в основному перебігає в печінці, але також має місце і іншихтканинах.

Виведення з організму

Естрадіол та його метаболіти (естрон і естріол) виводяться з сечеюпротягом 48 годин у вигляді кон’югатів з сірчаною та глюкуроновою кислотою, атакож у малій кількості – у незмінному вигляді. Частково естрадіол виводиться зорганізму з фекаліями.

Левоноргестрел

Адсорбція

Після перорального приймання левоноргестрел швидко та повністюадсорбується з шлунково-кишкового тракту.

Розподіл

Після перорального приймання, максимальний рівень у сироватцідосягається через 1 – 2 години. Період напіввиведення становить 2 години у фазірозподілу і 10-24 години у фазі елімінації.

В плазмі, 93-95 % левоноргестрелу зв’язується з альбуміном, і, більшспецифічно, із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС).

Метаболізм

Ефект першого проходження не виявлений.

Виведення з організму

Швидкість кліренсу із плазми становить 106мл/год/кг.

Левоноргестрел виводиться у вигляді відновленихта/або гідроксильованих метаболітів, головним чином кон’югованих з сірчаною таглюкуроновою кислотою. Виведення з організму відбувається у рівних частинах зсечею та фекаліями.

Невеликі кількості левоноргестрелу виділяються угрудне молоко.

Показання для застосування.

Клімонорм застосовується для замісної гормональної терапії (ЗГТ) ужінок, що страждають від симптомів естрогенодефіциту та клімактеричних розладів(наприклад, припливів жару, нападів посиленого потовиділення, порушень сну,депресивних змін настрою, знервованості і т.д.) внаслідок природної абохірургічної (повне або часткове видалення яєчників) менопаузи.

Спосіб застосування та дози.

Клімонормприймають по 1 драже на добу (бажано ввечері) протягом 21 дня.

Прийом розпочинають з драже, позначеного цифрою 1 на блістері іпродовжують потім за напрямом стрілки. Після приймання 9 жовтих драже приймають12 драже коричневого кольору. Після того, як протягом 3 тижнів будуть прийнятівсі драже, настає семиденна перерва без приймання драже. У цей період слідочікувати появи чергової менструальноподібної кровотечі.

Після семиденної перерви розпочинають приймання драже з наступноїупаковки незалежно від того, скінчилася чи ще продовжується кровотеча.

Якпочинати прийманняпрепарату Клімонорм

Якщо препарати для ЗГТ не застосовувались у попередній період

Якщо у пацієнтки все ще настають менструальні кровотечі (періодпередменопаузи), перше драже Клімонорму приймають на 5-й день менструальногоциклу.

У період менопаузи або при довгих проміжках часу між спонтаннимименструальними кровотечами, приймання препарату можна розпочинати у будь-якийчас. Перед початком терапії слід виключити вагітність.

Перехід з іншого препарату для ЗГТ

При переході на Клімонорм з комбінованого препарату для безперервногоЗГТ, пацієнтка може починати приймання драже Клімонорм після завершення циклупопередньої терапії.

Якщо пацієнтка переходить на Клімонорм з циклічного комбінованогопрепарату для ЗГТ, приймання драже Клімонорм слід починати після закінченняперерви, вільної від приймання таблеток.

Драже приймають не розжовуючи. Для уникнення розладівшлунково-кишкового тракту рекомендується приймати драже ввечері після їжі.

Тривалістькурсу лікування визначається лікарем індивідуально.

Бажано прийматитаблетки в той самий час кожного дня. При пропуску в прийманні чергового драже,його слід прийняти протягом наступних 12 годин. Якщо запізнення у прийомі дражестановить більше 12 год, забуте драже слід залишити в упаковці. При пропусках уприйманні драже, зростає ймовірність настання раптових кровотеч абокровомазання.

Побічна дія.

У клінічних дослідженнях, проведених з Клімонорм, були зареєстрованінижчезазначені побічні ефекти, які можливо пов’язані (а можливо й ні) ізприйманням препарату, і які в деяких випадках, можливо, були проявами клімаксу.

Частота: поширені (>1/100, <1/10)

Нервова система: головний біль.

Серцево-судинна система: гіпертензія.

Репродуктивна система та молочні залози: доброякісна мастопатія.

Загальні розлади: гарячі припливи.

Частота: непоширені (>1/1000, <1/100)

Нервова система: мігрень, послаблення пам’яті, пригнічений настрій,запаморочення.

Серцево-судинна система: тахікардія, варикозне розширення вен.

Шлунково-кишкова система: нудота, метеоризм, абдомінальний біль,закреп, диспепсія.

Шкіра: акне, свербіж.

Репродуктивна система та молочні залози: міжменструальні кровотечі,відчуття напруженості або біль у молочних залозах, мастит, вагініт, піхвовівиділення, потовщення шару ендометрія, залозисто-кістозна гіперплазіяендометрія.

Система верхніх дихальних шляхів: інфекційні захворювання дихальнихшляхів.

Очі: порушення зору.

Печінка та жовчний міхур: холангіт, холецистит, відхилення від нормипечінкових ферментів, білірубінемія.

Загальні розлади: реакції гіперчутливості, слабість.

Інші розлади: підвищення рівня цукру в крові, зміни рівня ліпідівкрові, набряк, зміна маси тіла, анемія, біль в ділянці тазу, вузлові утворенняв щитовидній залозі.

Нижчезазначені небажані реакції були також зареєстровані у зв’язку ізтерапією іншими комбінаціями естрогену/прогестогену:

- доброякісні та злоякісні естрогенозалежні новоутворення, напр., ракендометрія;

- венозна тромбоемболія, тобто тромбоз глибоких вен або легеневаемболія, частіше спостерігається у жінок, які застосовують ЗГТ, ніж середжінок, які її не застосовують;

- інфаркт міокарда або інсульт;

- захворювання жовчного міхура;

- порушення шкіри або підшкірних тканин: хлоазма, вузлувата еритема,эксудативна мультиформна еритема, судинна пурпура;

- можливий розвиток деменції;

- пухлини печінки.

Протипоказання. Препарат Клімонорм не повинен застовуватися прижодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне під частерапії, приймання препарату слід негайно припинити.

наявний рак молочної залози або рак молочної залози в анамнезі чипідозра на нього;

злоякісні пухлини, що є естрогенозалежними (напр., рак ендометрія), абопідозра на них;

вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;

не вилікувана гіперплазія ендометрія;

венозна тромбоемболія нез’ясованої етіології в анамнезі або наявнавенозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);

артеріальна тромбоемболія в гострій стадії або нещодавно перенесенаартеріальна тромбоемболія ( напр., стенокардія, інфаркт міокарда);

тяжкі захворювання печінки у даний час або в анамнезі, до нормалізаціїлабораторних показників функціонального стану печінки;

відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжнихкомпонентів препарату;

порфірія;

спадкова непереносимість до фруктози, непереносимість до галактози,недостатність лактази, мальадсорбція глюкози-галактази або недостатністьсахарози-ізомальтази.

Передозування.

Передозування може спричиняти нудоту таблювання. Якщо випадок серйозного передозування виявлений у межах 2-3 годин,рекомендується викликати блювання. Спеціальних антидотів не існує, і лікування,отже, повинно бути симптоматичним.

Особливості застосування.

Рекомендуєтьсярозпочинати ЗГТ для лікування симптомів, характерних для періоду постменопаузи,тільки у випадках, коли такі симптоми серйозно впливають на якість життя. Убудь-якому разі, необхідно щорічно проводити ретельний аналіз співвідношеннякористі і ризику препарату та продовжувати ЗГТ тільки у випадку, коли користьпереважає ризик.

Гіперплазія ендометрія

Ризик виникненнягіперплазії і раку ендометрія підвищується при тривалій монотерапіїестрогенами. Цей ризик збільшується разом із тривалістю лікування. На підставірезультатів епідеміологічних досліджень, оцінка ризику для жінок, що незастосовують ЗГТ, становить приблизно 5 випадків раку ендометрія, виявленого увіці 50 – 65 років, на 1000 жінок. Залежно від тривалості лікування та дозиестрогену, спостерігається зростання у 2-12 разів раку ендометрія у жінок примонотерапії естрогенами у порівнянні з жінками, які не застосовують ЗГТ.Включення прогестогену в режим терапії жінок з невидаленою маткою на принаймні12 днів/цикл значно знижує цей ризик.

Протягом першихмісяців лікування можуть спостерігатися проривні кровотечі або кровомазання. Уразі, якщо проривні кровотечі або кровомазання відмічаються після певного часупроведення терапії або продовжуються після припинення лікування, слід визначитиїх етіологію, що може включати біопсію ендометрія для виключення наявностізлоякісних пухлин ендометрія.

Рак молочної залози

Результати рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень,дослідження “Ініціативи Здоров’я Жінок” (ІЗЖ) та епідеміологічних досліджень,включаючи дослідження “Million Women Study” (MWS), вказують на зростання ризикурозвитку раку молочної залози в жінок, що приймали естрогени,естроген-прогестогенні комбінації або тиболон для ЗГТ протягом декількох років.Для всіх видів ЗГТ цей підвищений ризик стає очевидним протягом кількох роківтерапії та збільшується із тривалістю лікування, проте повертається допочаткового параметру через кілька (переважно п’ять) років після йогоприпинення.

Визначені на підставі повторного аналізу даних 51епідеміологічного дослідження (в яких > 80 % становила монотерапіяестрогенами) та епідеміологічного дослідження “Million Women Study” (MWS)оцінки відносного ризику були подібними та становили 1,35 (95%CІ: 1,21-1,49) і1,30 (95%CІ: 1,21-1,40), відповідно.

У дослідженні MWS відносний ризик розвитку ракумолочної залози при застосуванні кон’югованих еквінних естрогенів (КЕЕ) абоестрадіолу (Е2) був вищий при циклічному або безперервному включенніпрогестагену в схему лікування, незалежно від типу прогестогену. Невідомо, чиіснує відмінність у показниках ризику при різних шляхах введення.

У дослідженні ІЗЖ, застосування препарату для безперервної комбінованоїтерапії, що містив кон’югований еквінний естроген та медроксипрогестеронуацетат, пов’язувалось із розвитком раку молочної залози, що був дещо більший зарозмірами та більш часто супроводжувався метастазами у локальні лімфатичнівузли, у порівнянні з плацебо.

ЗГТ,зокрема комбінована естроген-прогестогенна терапія, підвищує щільність знімківпри мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати нарадіологічне детектування раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов’язується із зростанням відносного ризикурозвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто, тромбозу глибоких вен аболегеневої емболії.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕналежать: особистий анамнез, сімейний анамнез, ожиріння важкого ступеня (ІМТ> 30 кг/м²) та системний червоний вовчак. Питання про можливуроль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Пацієнти з ВТЕ в анамнезі або наявністютромбофілітичних станів мають підвищений ризик розвитку ВТЕ. ЗГТ може дещопідвищувати цей ризик. Для виключення схильності до тромбофілії необхіднодокладно вивчити особистий або сімейний анамнез випадків тромбоемболії абоповторних мимовільних абортів. Застосування ЗГТ у таких пацієнток протипоказанедо повної оцінки факторів розвитку тромбофілії та початку лікуванняантикоагулянтами. Жінки, які проходять лікування антикоагулянтами, потребуютьретельного аналізу співвідношення користі і ризику застосування ЗГТ.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати притривалій іммобілізації, після серйозної операції або тяжкої травми. Притривалій іммобілізації після планової операції, особливо при абдомінальномухірургічному втручанні або операції на нижніх кінцівках, слід розглянутипитання про припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до операції, якщо це можливо.Лікування не варто поновлювати до повного видужання. Якщо ВТЕ розвиваєтьсяпісля початку терапії, лікування слід негайно припинити.

Коронарнахвороба серця

Результати рандомізованих контрольованих дослідженьне вказують на позитивний вплив на серцево-судинну систему при застосуваннібезперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами тамедроксипрогестерону ацетатом (МПА). На підставі двох великих клінічнихдосліджень було показано можливе зростання ризику розвитку захворюваньсерцево-судинної системи протягом першого року застосування, а при продовженнілікування не відзначалося ніяких переваг для серцево-судинної системи. Дляінших препаратів для ЗГТ кількість даних за результатами рандомізованихконтрольованих досліджень, що вивчали їх дію на захворюваністьсерцево-судинними хворобами або смертність від них, є обмеженою.

Зважаючи на це, невідомо, чи стосуються ці наслідкизастосування інших препаратів для ЗГТ.

Інсульт

Результатирандомізованого клінічного дослідження виявили як другий негативний наслідокзростання ризику ішемічного інсульту у здорових жінок при застосуваннібезперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами та МПА. Для жінок,що не застосовують ЗГТ, цей ризик оцінюється як кількість випадків інсульту, щотрапились за 5-річний період та становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок віком50 – 59 років та 11 випадків на 1000 жінок віком 60 – 69 років. Оцінюється, щодля жінок, які застосовують кон’юговані естрогени та МПА протягом 5 років,кількість додаткових випадків буде становити 0 – 3 (за найкращою оцінкою 1) на1000 жінок, які отримують терапію, віком 50 – 59 років та 1 – 9 (за найкращоюоцінкою 4) на 1000 жінок, які отримують терапію, віком 60 – 69 років Невідомо,чи таке підвищення ризику поширюється на застосування інших препаратів для ЗГТ.

Ракяєчників

Довготривала(не менше 5 – 10 років) монотерапія естрогенами у жінок з видаленою маткоюпов’язувалась за результатами декількох епідеміологічних досліджень ізпідвищенням ризику розвитку раку яєчників. Точно невідомо, чи тривалакомбінована ЗГТ надає відмінні від монотерапії естрогенами дані щодо цьогоризику.

Пухлини печінки

Післязастосування гормональних речовин, таких як компоненти, що містяться впрепараті Клімонорм, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних,а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлинипризводили до внутрішньочеревних кровотеч, що ставили під загрозу життя. Приболях у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознакахвнутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці варто врахуватиймовірність наявності пухлини печінки.

Іншістани

Застосування естрогенів може призводити до затримкирвдини. Зважаючи на це пацієнтки з функціональним порушенням серцевої абониркової діяльності повинні перебувати під ретельним спостереженням. Необхіднопильно стежити за станом пацієнток із термінальною нирковою недостатністю,оскільки очікується, що в цих випадках підвищуються рівні циркулюючих діючихречовин Клімонорму.

Жінки із гіпертригліцеридемією в анамнезі потребуютьособливого спостереження під час монотерапії естрогенами або ЗГТ іззастосуванням комбінації естроген/прогестоген, оскільки при монотерапіїестрогенами за наявності цього стану були зареєстровані. окремі випадкизначного зростання рівня тригліцеридів в плазмі, що призводить до розвиткупанкреатиту.

Відсутні незаперечні дані щодо покращеннякогнітивної функції. Проте деякі результати дослідження ІЗЖ вказують напідвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок, котрі застосовуютьбезперервну комбіновану ЗГТ кон’югованими естрогенами та МПА у віці старше 65років. Невідомо, чи стосуються ці наслідки застосування у ранньому періодіпостменопаузи та інших препаратів для ЗГТ.

Вплив на результатилабораторних досліджень

Естрогени підвищують рівень глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони(ГЗТГ), що призводить до зростання циркулюючого загального тиреоїдного гормону,який визначається рівнем Т4 або рівнем Т3 (за допомогою імунологічногодослідження).

Концентраціївільних Т4 і Т3 залишаються без змін. Можуть підвищуватися рівні іншихпротеїнів у сироватці, наприклад, глобуліну, що зв’язує кортикоїди (ГЗК),глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСС), внаслідок чого зростаютьконцентрації циркулюючих кортикостероїдів та статевих стероїдів, відповідно.Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишають без змін.Можуть зростати рівні інших протеїнів у плазмі (субстратуреніну/ангіотензіногену, альфа-1-антитрипсину, церулоплазміну).

Стани,які потребують ретельного спостереження

За наявності будь-якого із зазначених нижче станівабо захворювань у пацієнтки в даний час або в анамнезі і/або його загостренняпід час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка повиннаперебувати під ретельним спостереженням. Слід врахувати можливість рецидиву абозагострення перелічених нижче станів при застосуванні препарату Клімонорм:

лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;

·ризик виникнення тромбоемболічних порушень або тромбоемболічніпорушенняв анамнезі;

ризик розвитку естрогенозалежних пухлин, напр., рак молочної залози укого-небудь із родичів першого коліна;

·гіпертензія;

захворювання печінки (напр., гепатоаденома);

діабет з судинними ускладненнями або без них;

жовчо-кам’яна хвороба;

мігрень або сильний головний біль;

системний червоний вовчак;

гіперплазія ендометрія в анамнезі;

епілепсія;

астма;

отосклероз.

Медичнеобстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладновивчити сімейний анамнез пацієнтки і провести повне фізикальне обстеження(включаючи обстеження тазових органів та молочних залоз), беручи до увагипротипоказання і застереження при застосуванні. Рекомендується періодичноповторювати подібні обстеження. Частота і характер цих обстежень повиннівраховувати індивідуальні особливості кожної пацієнтки. Необхідно проводитиобстеження молочних залоз, включаючи мамографію, згідно існуючих норм медичноїпрактики з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтки.

Вагітність та лактація.

Клімонорм не призначається під час вагітності ілактації. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому Клімонорм, слід негайноприпинити лікування.

Клінічні дані, що базуються на обмеженій кількостівипадків вагітності, не вказують на негативну дію левоноргестрелу на плід.Результати більшості епідеміологічних досліджень на даний момент не вказують натератогенну або фетотоксичну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їхньомувипадковому прийомі під час вагітності.

Вплив наможливість керувати автомобілем і працювати з механізмами

Вплив наможливість керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Метаболізместрогенів та парогестогенів може посилюватись при супутньому прийманніречовин, які стимулюють ферменти, що метаболізують активні речовини, зокремаферменти цитохром-Р450-залежної системи, такі як протисудомні засоби (напр.,фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та препарати для лікування деякихінфекційних захворювань (напр., рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавірез).

Хоча ритонавірта нелфінавір відомі як сильні інгібітори, проте при одночасному застосуваннііз стероїдними гормонами вони виявляють індукуючи властивості.

Лікарські засобирослинного походження, що містять Hypericum perforatum, можуть індукуватиметаболізм естрогенів та прогестогенів.

Посиленийметаболізм естрогенів та прогестогенів може призводити до зниження клінічноїефективності терапії та зміни характеру маткової кровотечі.

Рівні діючихречовин Клімонорму в плазмі можуть підвищуватись внаслідок приймання лікарськихпрепаратів (напр., кетоконазолу), що інгібують ферменти, що метаболізуютьактивні речовини.

Естрогени можутьпосилювати дію та побічні ефекти іміпраміну.

Внаслідок зміникишкової флори через одночасне приймання активованого вугілля і/абоантибіотиків, напр., ампіциліну або тетрациклінів, може спостерігатися зниженнярівня діючих речовин, зважаючи на це, ефективність Клімонорму може знижуватись.У зв’язку з цим повідомлялось про збільшення кількості проривних кровотеч.

При одночасномуприйманні циклоспорину можуть підвищуватися рівні циклоспорину, креатиніну ітрансамінази внаслідок зниження печінкового кліренсу циклоспорину.

Внаслідок впливуестрогену на толерантність до глюкози (зниження) та реакцію на інсулін можезмінитися дозування пероральних протидіабетичних засобів або інсуліні чипотреба у них.

Естрогени можутьвпливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як парметри функціїщитовидної залози або толерантність до глюкози.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці,при температурі не вище 25° С. Термін придатності 5 років.