Состав и форма выпуска
| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 табл. |
| босентан (в форме моногидрата) | 62,5 мг |
| | 125 мг |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77491 (Е172), железа оксид красный CI 77492 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть) | |
в упаковках контурных ячейковых по 14 шт.; в пачке картонной 4 упаковки.
Описание лекарственной формы
Таблетки по 62,5 мг — покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «62,5» на одной стороне.
Таблетки по 125 мг — покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «125» на одной стороне.
Характеристика
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - вазодилатирующее.
Фармакокинетика
Всасывание. У здоровых добровольцев фармакокинетика босентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При приеме более высокой дозы увеличение Cmax и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.
Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч.
Распределение и метаболизм. Босентан на 98% связывается с белками плазмы крови.
Босентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, и только один из них обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Босентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro босентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выведение. Выводится с желчью, менее 3% дозы обнаруживается в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетку босентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
У детей с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция босентана снижалась со временем по характерному для босентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией.
В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составляла соответственно 43, 67 и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены, связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и одновременного в/в введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику босентана. Нет данных о фармакокинетике у детей до 3 лет.
У больных с нарушениями функции печени легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. Фармакокинетика босентана у больных с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась. Траклир противопоказан таким пациентам.
У больных с выраженными нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10%. Концентрации в плазме крови метаболитов босентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения босентана из циркуляции во время диализа не ожидается.
Фармакодинамика
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.
Босентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Показания
первичная легочная артериальная гипертензия;
вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к босентану или к любому из компонентов препарата;
нарушения функции печени средней и тяжелой степени;
женщины репродуктивного возраста, не пользующимся надежными методами контрацепции;
исходное превышение активности печеночных ферментов (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза;
одновременный прием циклоспорина А;
беременность;
возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Босентан обладает тератогенным эффектом и противопоказан при беременности.
Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Траклиром и еще в течение не менее 3 мес после завершения терапии.
Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать единственный метод гормональной контрацепции, необходимо применять дополнительный или альтернативный метод. Во время терапии Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность. Женщины, забеременевшие во время применения Траклира, должны быть проинформированы о потенциальном вреде для плода.
Не установлено, выделяется ли босентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Побочные действия
В числе побочных эффектов отмечались головная боль, приливы, чувство жара, нарушение функции печени, отеки нижних конечностей и анемия. Все эти явления были дозозависимыми.
В таблице 1 приведены побочные эффекты, которые отмечались у 3% и более больных с диагнозом легочная артериальная гипертензия, получавших Траклир (125 и 250 мг 2 раза/сут) при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований.
Таблица 1
Перечень побочных эффектов у больных, получавших Траклир с момента начала лечения до первого календарного дня после его окончания
| Побочные эффекты | Плацебо (n=80) | Траклир (n=165) |
| n | % | n | % |
| Головная боль | 16 | 20% | 36 | 22% |
| Назофарингит | 6 | 8% | 18 | 11% |
| Пневмония | 1 | 1% | 5 | 3% |
| Отеки нижних конечностей | 4 | 5% | 13 | 8% |
| Сердцебиение | 1 | 1% | 8 | 5% |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 9 | 11% | 20 | 12% |
| Отеки | 2 | 3% | 7 | 4% |
| Диспепсия | - | - | 7 | 4% |
| Сухость во рту | 1 | 1% | 5 | 3% |
| Приливы | 4 | 5% | 15 | 9% |
| Артериальная гипотензия | 3 | 4% | 11 | 7% |
| Кожный зуд | - | - | 6 | 4% |
| Усталость | 1 | 1% | 6 | 4% |
| Нарушение функции печени | 2 | 3% | 14 | 8% |
| В перечень включены только побочные эффекты, отмеченные с момента начала терапии до 1 календарного дня после ее окончания. У одного больного может быть более одной побочной реакции |
Побочные эффекты, которые отмечались в ≥1 % и <3% случаев: анемия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровотечения из прямой кишки. Всего — 2,4% в группе Траклира по сравнению с 0% в группе плацебо.
Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов у больных с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в дозах 125 мг и 250 мг 2 раза/сут отмечалось реже в группе, применявшей Траклир, чем у больных в группе плацебо (соответственно 5,5 и 10%).
Нарушения функции печени. Действие босентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ). Повышение активности печеночных ферментов, как правило, наблюдалось в первые 16 нед терапии, развивалось постепенно, протекало бессимптомно и во всех случаях возвращалось без последствий к исходным уровням в течение периода от нескольких дней до 9 нед, спонтанно или после снижения/отмены вводимой дозы. Механизм этих побочных эффектов остается невыясненным.
При проведении клинических исследований 3-кратное превышение активности печеночных ферментов наблюдалось у 11,2% больных в группе бозентана по сравнению с 1,8% в группе плацебо. 3-кратное превышение уровня билирубина ассоциировалось с повышением уровня аминотрансфераз у 2 (0,3%) больных, применявших босентан. У 9 из 74 больных с более чем 3-кратным повышением активности аминотрансфераз в группе босентана наблюдались боли в области живота, тошнота/рвота и повышение температуры.
У больных с диагнозом легочная артериальная гипертензия число случаев повышения уровней печеночных аминотрансфераз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы — ВГН) составляло 12,7% в группе босентана (n=165). Этот показатель составлял 11,6% у больных, принимавших босентан в дозе 125 мг 2 раза/сут, и 14,3% — в дозе 250 мг 2 раза/сут. 8-кратное увеличение наблюдалось у 2,1% больных с легочной артериальной гипертензией при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут и у 7,1% — при приеме дозы 250 мг 2 раза/сут.
Гемоглобин. Снижение концентрации гемоглобина на завершающей стадии исследований по сравнению с исходными показателями у больных, принимавших босентан, составляло 9 г/л, в группе плацебо — 1 г/л. Снижение на 15% и более до уровня менее 110 г/л наблюдалось у 5,6% больных, применявших босентан, по сравнению с 2,6% в группе плацебо. У больных с легочной артериальной гипертензией при приеме доз 125 и 250 мг 2 раза/сут, клинически значимое снижение концентрации гемоглобина наблюдалось соответственно у 3 и 1,3% в группе босентана и плацебо.
Взаимодействие
Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9.
Босентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме Траклира. Следует учитывать возможность изменений в эффективности ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно потребуется корректировка дозы этих ЛС после начала приема, изменение дозы или отмена Траклира при их одновременном применении. Босентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации босентана в плазме крови. Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию босентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации. Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации босентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например вориконазола) с Траклиром не рекомендуется.
Специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия с гормональными контрацептивами (в т.ч. пероральных и трансдермальных форм, инъекций, имплантатов), не проводилось. Поскольку эстрогены и прогестагены частично метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, существует риск недостаточности контрацептивного эффекта при одновременном приеме Траклира. По этой причине женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема Траклира.
Одновременное применение Траклира в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при их одновременном применении концентрации босентана в плазме крови были примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного босентана. В стабильной фазе концентрации босентана в плазме крови были в 3–4 выше по сравнению с применением только одного босентана. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Концентрации циклоспорина А в крови (субстрат CYP3A4) снижались примерно на 50%.
Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней печеночных аминотрансфераз. Те больные, кому назначена гипогликемическая терапия, должны применять альтернативное гипогликемическое средство. Концентрации босентана в плазме крови также снижаются. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Не рекомендуется применять Траклир одновременно с флуконазолом. Хотя этот аспект специально не изучался, данная комбинация может привести к значительному увеличению уровней концентрации бозентана в плазме крови.
Опыт одновременного применения босентана и варфарина в рамках исследований эффективности лечения больных с диагнозом легочная артериальная гипертензия не привел к клинически значимым изменениям в соотношении МНО или в отношении используемой дозы варфарина (сравнение исходных данных и показателей в конце клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии босентаном, однако рекомендуется более интенсивный контроль МНО, особенно в начале применения босентана и на этапе повышения дозы.
Одновременное применение Траклира в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижало уровни концентрации симвастатина в плазме крови (субстрата CYP3A4) и активного метаболита β-гидроксикислоты на 34 и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации босентана в плазме крови. Рекомендуется проводить контроль уровней холестерина с последующей коррекцией дозы.
Одновременное применение Траклира в дозе 62,5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней и кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) приводит примерно к 2-кратному увеличению концентраций босентана. Корректировать дозу Траклира не требуется. Подобное повышения уровня концентрации босентана в плазме крови можно ожидать при одновременном приеме других мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол и ритонавир), хотя в ходе исследований in vivo этого продемонстрировано не было. Однако при использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором СYP3A4 у больных с нарушенным метаболизмом CYP2C9 возрастает риск значительного повышения концентрации босентана в плазме крови, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов.
Одновременное применение Траклира в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней приводило к снижению AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12, 9 и 23%, соответственно. Механизм этого взаимодействия может заключаться в индукции Р-гликопротеина. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется серьезной.
Ограниченные результаты исследования (АС-052-356, BREATHE-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного введения дозы Cmax и AUC босентана были примерно одинаковыми у больных, как получавших, так и неполучавших продолжительный курс эпопростенола в виде инфузий.
Передозировка
При назначении босентана здоровым добровольцам однократно в дозе 2400 мг и больным с другими заболеваниями кроме легочной гипертензии в дозе 2000 мг/сут в течение 2 мес наиболее часто встречающимся побочным проявлением была головная боль в легкой или умеренной форме.
Отсутствует специфический опыт приема чрезмерной дозы Траклира, превышавшей указанные дозы. Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой функции.
Способ применения и дозы
Внутрь, утром и вечером, независимо от времени приема пищи.
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии.
Начальная доза составляет 62,5 мг 2 раза/сут в течение 4 нед, затем дозу увеличивают до поддерживающей — 125 мг 2 раза/сут.
В случае клинического ухудшения (например при снижении не менее чем на 10% дистанции ходьбы во время 6-минутного теста по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии), несмотря на применение Траклира в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако у части больных, у которых не было терапевтического ответа после 8 нед приема Траклира, может наблюдаться положительный эффект после дополнительных 4–8 нед терапии. Если принимается решение об отмене Траклира, прекращать прием препарата нужно постепенно, одновременно с применением альтернативной терапии.
В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии несмотря на применение Траклира, целесообразность ее продолжения нужно пересмотреть. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут, толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что гепатотоксичность препарата зависит от дозы.
Детям препарат назначают с учетом массы тела (см. табл.2).
Таблица 2
Дозирование препарата Траклир для детей
| Масса тела, кг | Начальная доза (4 нед) | Поддерживающая доза |
| ≥10, но ≤20 | 31,25 мг 1 раз/сут | 31,25 мг 2 раза/сут |
| >20, но ≤40 | 31,25 мг 2 раза/сут | 62,5 мг 2 раза/сут |
| >40 | 62,5 мг 2 раза/сут | 125 мг 2 раза/сут |
Недостаточно документально подтвержденных данных в отношении эффективности и безопасности терапии у детей до 12 лет.
Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Траклиром. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней). Во время отмены терапии рекомендуется проводить интенсивный мониторинг состояния больного.
Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.
Не требуется изменение дозы при проведении диализа, нет необходимости в коррекции дозы для больных старше 65 лет, и пациентов с нарушениями функции почек.
Имеется лишь ограниченный опыт терапии у больных с массой тела менее 40 кг.
Особые указания
Не установлена эффективность Траклира у больных с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния.
Не установлено соотношение польза/риск у больных с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса по классификации ВОЗ. Не проводилось исследований по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами, чем связанными с заболеваниями соединительной ткани (главным образом склеродермией).
Траклир можно назначать только в тех случаях, если системное сАД выше 85 мм рт. ст.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (ACT и/или АЛТ), связанное с приемом бозентана, имеет дозозависимый характер. Изменения активности печеночных ферментов обычно происходит в течение первых 16 недель терапии. Такое повышение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием выведения желчных кислот гепатоцитами. Однако к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не до конца изученных механизмов. Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с Траклиром ЛС, подавляющих действие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты (bile salt export pump/BSEP), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация.
Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов перед началом терапии, затем ежемесячно, а также через 2 нед после любого увеличения дозы.
Таблица 3
Рекомендации при повышении уровней АЛТ/АСТ
| Уровни АЛТ/АСТ | Рекомендации по проведению терапии и мониторинга |
| Превышение ВГН >3, но ≤5 раз | Необходимо подтвердить эти результаты проведением еще одного анализа; при подтверждении следует снизить суточную дозу или прекратить терапию, проводить мониторинг уровней аминотрансфераз не реже чем каждые 2 нед. Если уровни аминотрансфераз вернулись к показателям, наблюдавшимся до проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления применения Траклира в режиме, указанном ниже |
| Превышение ВГН >5, но ≤8 раз | Необходимо подтвердить эти результаты проведением еще одного анализа; при подтверждении следует прекратить терапию и проводить мониторинг уровней аминотрансфераз не реже чем каждые 2 нед. Если уровни аминотрансфераз вернулись к показателям, наблюдавшимся до проведения терапии, оценивается возможность возобновления применения Траклира в режиме, указанном ниже |
| Превышение ВГН >8 раз | Терапию следует прекратить, возобновление применения Траклира исключается |
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае тошноты, рвоты, повышения температуры, боли в животе, желтухе, ощущении чрезмерной усталости и апатии, гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию следует прекратить, возобновление применения Траклира исключается.
Возобновление терапии ТраклиромВозобновить терапию Траклиром можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск и уровни печеночных аминотрансфераз не превышают показателей, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с гепатологом. Терапию следует возобновлять, соблюдая инструкции, подробно указанные в разделе «Способ применения и дозы».
Уровни аминотрансфераз следует проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем еще через 2 нед и затем согласно приведенным выше рекомендациям.
Концентрация гемоглобинаТерапия с использованием Траклира ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина. Связанное с использованием Траклира снижение концентрации гемоглобина не является прогрессирующим, уровень стабилизируется после первых 4–12 нед терапии. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, затем делать это ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, следует провести дальнейшие исследования с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.
Легочные вено-окклюзионные заболеванияНет данных по применению босентана при лечении больных с легочной артериальной гипертензией, связанной с вено-окклюзионными заболеваниями. Однако сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при использовании сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у таких больных. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема Траклира у больных с легочной артериальной гипертензией следует учитывать возможность наличия сопутствующего вено-окклюзионного заболевания.
Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочкаРекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например увеличение массы тела), особенно если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии Траклиром.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиНе изучалось влияние Траклира на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.
Срок годности
3 года
Условия хранения
Список Б.: При температуре не выше 30 °C.