ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ВЕЛКЕЙД(R)

(VELKADE®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: bortezomib;

основні фізико-хімічнівластивості: біла або майжебіла ліофілізована маса або порошок;

склад: 1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: манітол, азот.

Форма випуску. Порошок ліофілізований дляприготування розчину для внутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні засоби.Код АТС L01XX32.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібіторомактивності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти.

Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і єключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які берутьучасть у регулюванні життєвого циклу клітин.

Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликаєгальмування протеолізу і приводить до апоптозу.

Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі доапоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини.

Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасомибортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активаціюNF-κB.

У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р50-р65) зв’язаний зінгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі.

Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосомавідіграє важливу роль в його активації, бо вона каталізує протеолітичнугенерацію підгрупи NF-κB р50 із неактивного попередника р150 та руйнуванняінгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітинівижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючиактивацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптознихфакторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучнимклітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюютьріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьохекспериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика.

Після одноразового внутрішньовенного введення концентрація бортезомібув плазмі крові знижується за двофазною кривою, що характеризується швидкоюпочатковою фазою розподілу та більш тривалою кінцевою фазою виведення. Періоднапіввиведення препарату у початковій фазі розподілу коливається від 5 до 15годин. Системна дія бортезомібу має дозозалежний характер в діапазоні доз від1,45 до 2,0 мг/м², а в діапазоні доз 1,0-1,3 мг/м²системна дія збільшується пропорційно дозі. Після багаторазового введеннябортезомібу спостерігається зниження його кліренсу, що призводить довідповідного збільшення періоду напіввиведення (Т1/2) у фазі виведення і AUC_0-24(площа під кривою концентрація/час). Повторні введення не впливають на кінетикупочаткового розподілу бортезомібу, і величини С_макс та Т1/2 в ційфазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікуваннясередній строк термінального виведення бортезомібу збільшується з 5,45 до 19,7годин, а AUC _0-24 - з 30,1 до 54,0 години х нг/мл. При концентраціяхбортезомібу 0,01 – 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить82,9 %. Частка бортезомібу, що зв’язана з білками крові, не залежить від йогоконцентрації. Шляхи виведення бортезомібу in vivo не вивчались. В умовах invitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами CYP3A4 таCYP2C19. Лише невелика кількість інтактної речовини виводилася із сечею, вжовчі та калі незмінений бортезоміб не визначався.

Показання длязастосування.

Множинна мієлома (терапія другої лінії).

Спосіб застосування та дози.

Велкейд® вводиться внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м²площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4-, 8 та 11день) з наступною 10-денною перервою (12 – 21-й дні). Цикл лікування становить21 день. Між введеннями наступних доз Велкейду® повинно минути не менше 72годин.

Ступінь клінічної відповідірекомендується оцінювати після проведення 3 і 5 циклів лікування. У випадкудосягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додатковихциклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовженнятерапії Велкейдом®, але не більше 8 циклів.

Рекомендації щодо корекції дози тарежиму введення Велкейду®.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-гоступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатій,лікування Велкейдом® необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичностілікування Велкейдом® можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м²знижують до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² знижують до0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або виявляютьсязнову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Велкейду®,якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичних болів та/або периферичної нейропатії дозупрепарату змінюють відповідно з Таблицею 1. Для лікування хворих із тяжкоюнейропатією в анамнезі Велкейд® слід застосовувати лише після ретельної оцінкиспіввідношення ризик/переваги.

Таблиця 1. Рекомендованазміна дози при розвитку спричинених Велкейдом® невропатичних болів і/абопериферичної сенсорної нейропатії.

Літній вік

На цей час немає даних, що вказують на необхідність коригувати дозу дляпацієнтів літнього віку.

Педіатричні пацієнти

Досвіду застосуванняпрепарату Велкейд® для лікування дітей та підлітків на даний момент немає. Томурекомендується не застосовувати препарат у зазначених вікових групах до одержаннявідповідних даних.

Пацієнти з порушеннями функціїнирок

Хоча немає контрольованого досвідузастосування Велкейду® при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції нирок,існують дані про збільшення проявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легкимі середнім ступенем порушення у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцієюнирок. Порушення функції нирок нерідко зустрічається у пацієнтів з множинноюмієломою, і такі пацієнти, особливо з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв,потребують ретельного догляду із можливістю розгляду корекції дози.

Пацієнти з порушеннями функціїпечінки

Контрольованого досвіду застосування Велкейду® при лікуванні пацієнтівз порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можутьвпливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати ймовірність лікарськоївзаємодії. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки повинна проводитисяз обережністю, і також слід розглянути можливість корекції дози.

Спосіб застосування

Препарат розводять 0,9% розчином натрію хлориду (3,5 мл) доконцентрації 1 мг/мл, суворо дотримуючись правил асептики (препарат не міститьконсервантів). Тривалість розведення препарату не повинно перевищувати 2хвилин.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундноївнутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венознийкатетер, з наступним промиванням 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Препарат не можна змішувати в одному шприці з іншими лікарськимизасобами.

Перед введенням розчин повинен бути візуально перевірений навідсутність механічних включень і зміни кольору. Розчин бортезомібу повиненбути прозорим і безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольоруприготований розчин використовувати не можна.

Максимальний термін придатності приготованого розчину – 8 годин.

Кожен флакон призначений для одноразового застосування у одногопацієнта.

При застосуванні Велкейду® слід дотримуватисязагальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами!

Побічна дія.

Побічні явища, щовідмічались, були класифіковані відповідно до термінології побічних реакційВООЗ (WHO-ART).

Нижче перелічені небажані побічні ефекти, що розглядалися як імовірноабо можливо пов’язані із застосуванням Велкейду®.

Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення.Частоту визначали як дуже часто >10%, часто 1-10%, не часто 0,1-1%, рідко0,01-0,1%, дуже рідко <0,01%, включно з окремими випадками.

З боку кровотворення та лімфатичної системи

Дуже часто - тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія.

Часто – лейкопенія, лімфопенія

Не часто – лімфаденопатія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія,гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи

Не часто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість(реакції пов’язані з утворенням імунних комплексів).

З боку ендокринної системи

Не часто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Зміни лабораторних показників

Часто – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові.

Не часто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівняаспартат- амінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищеннярівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівнягамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня амілази крові, підвищення рівнябілірубіну, зниження рівня фосфатів крові, анормальні результати печінковоїпроби, зменшення кількості червоних кров’яних тілець, зменшення кількості білихкров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня С-реактивногобілка;

Метаболічні порушення

Дуже часто – втрата апетиту.

Часто – зменшення маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокалієемія.

Не часто – збільшення маси тіла, гіперкаліємія, гіперкальціємія,гіперурикемія, гіпонатріємія, гіпернатріємія, гіперкальціємія, гіпомагніємія,гіпофосфатемія, гіпоглікемія, підвищення апетиту, кахексія, недостатністьвітаміну В12.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор;

Часто – зниження апетиту, черевний біль, диспепсія, рідке випорожнення,метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль,стоматит, сухість у роті.

Не часто – паралітичний ілеус, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка,порушен-ня моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті,антибіотикоасоційований коліт, зміни моторики кишечнику, геморагічна діарея,гастроінтестинальні кровотечі, біль у селезінці, коліт, дисфагія, езофагіт, гастрит,рефлюкс-езофагіт, черевний біль, біль і кровотечі з ясен, блювання з кров’ю,грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром

подразнення кишечнику,петехії слизової рота, ректальні кровотечі, гіперсекреція слини, обкладенняязику, зміна кольору язика, ентерит, непрохідність кишечнику, гострийпанкреатит (див. “Особливості застосування”).

З боку гепатобіліарноїсистеми

Не часто –гіпербілірубінемія, гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія.

З боку ниркової тасечовивідної системи.

Часто – порушення функціїнирок, дизурія (див. “Особливості застосування”).

Не часто – гостра ниркованедостатність, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, часте сечовипускання,ускладнення при сечовипусканні, біль при сечовипусканні, ниркова недостатність,олігурія, затримка сечі, біль у попереку, енурез.

З боку репродуктивної системи.

Не часто – біль в яєчках,порушення еректильної функції;

З боку периферичної і центральної нервової системи.

Дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія,головний біль, парестезія (див. “Особливості застосування”).

Часто – запаморочення, порушення смакових відчуттів, гостра периферичнанейропатія, полінейропатія, дизестезія, гіпоестезія, тремор.

Не часто – судоми, короткочасна втрата свідомості, розлади уваги, неспокій,підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість,мігрень, периферична моторна нейропатія, невпевнені рухи, порушення ходи,ішіас, когнітивні розлади, мононейропатія, парези, синдром “втомлених ніг”,розлади мови, внутрішньочерепні та субарахноїдальні кровотечі, параплегія.

Психічні ускладнення

Часто – безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості,депресія.

 Не часто - збудження, делірій, відчуття втоми, порушеннянастрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, галюцинації,анормальні сновидіння.

З боку органів зору

Часто – зниження різкості зору, очний біль.

Не часто – сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, порушеннязорового сприйняття, очні кровотечі, фотофобія, подразнення, сльозотеча,кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто – запаморочення (вертиго);

Не часто – тинітус, глухота, гіпокаузія, послаблення слуху.

З боку серцево-судинної системи

Часто – ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску,гематоми, флебіт, гіпертензія.

Не часто – застійна серцева недостатність, серцева недостатність,гострий набряк легенів, зупинка серця, кардіогенний шок, тахікардія, синусоватахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь,прискорене серцебиття, шлуночкова гіпокінезія, блокада синусного вузла, повнаатріовентрикулярна блокада, стенокардія, нестабільна стенокардія, інфарктміокарда, тампонада серця (див. “Особливості застосування”); приливи крові,петехії, екхімози, пурпура, церебральні крововиливи, васкуліти, знебарвленнясудин, розширення судин, раневі кровотечі, легенева гіпертензія, інсульт.

Рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

З боку органів дихання, торакальні та медіастинальнірозлади

Дуже часто – задишка.

Часто – носові кровотечі, задишка під час навантажень, кашель, ринорея;

Не часто – закладеність носа, хрипи, плевральний випіт, хрипота, біль угрудях, гіпоксія, закупорка легенів, риніт, астма, гіпервентиляція, ортопное,синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, респіраторнийалкалоз, зупинка дихання, тахіпное.

З боку шкіри та шкірних придатків

Дуже часто – шкірний висип;

Часто – шкірний свербіж, еритема, набряклість навколо очей,кропив’янка, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема.

Не часто – нічне потовиділення, еритематозні висипання, алопеція,генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, вузли нашкірі, генералізовані висипання, дерматити, набряклість повік, порушення ростунігтів, фотодерматоз, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушеннятекстури волосся, пітниця, псоріаз, васкулярні висипання, набряклість обличчя,пролежні, іхтіоз.

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто – міальгія.

Часто – біль у кінцівках, артралгія, м’язові судоми, біль у кістках,периферичні набряки, м’язова слабкість, біль у попереку, скелетно-м’язовийбіль.

Не часто – скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів,м’язові спазми, посмикування м’язів, відчуття важкості у м’язах, скутістьм’язів, припухлість і біль у щелепі.

Інфекційні та інвазійні ускладнення

Часто - Herpes zoster, Herpes simplex, пневмонія, бронхіт,синусит, назофарингіт.

Не часто – кандидозна інфекція, гастроентерит, інфекції верхніх інижніх дихальних шляхів, грип, грибкова інфекція, сепсис, інфекції сечовивіднихшляхів, катеторо асоціцовані інфекції, інфекції спричинені haemophilus,пневмококова пневмонія, постгерпетична невралгія, бактеріємія, блефарит,бронхопневмонія, цитомегаловірусна інфекція, інфекційний мононуклеоз, вітрянавіспа, оральний кандидоз, плевральні інфекції.

Загальні ускладнення

Дуже часто - слабкість, підвищення температури тіла.

Часто – підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан,набряки, набряки кінцівок, біль, летаргія, біль у грудях, астенія.

Не часто - запалення слизовихоболонок, відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, постін’єкційний флебіт,кровотечі слизових оболонок, хворобливість, постін’єкційна еритема, невралгія,екстравазаційні запалення, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення угрудях, синдром лізису пухлини (див. “Особливості застосування”)

Процедурні ускладнення

Не часто - ускладнення пов’язані з установкою катетерів:післяпроцедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжногокомпонента препарату.

Гостра печінкова недостатність.

Передозування.

Відомий один випадок передозування Велкейду® (перевищеннярекомендованої дози більш ніж удвічі) у хворого на сепсис. Передозуваннясупроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та порушеннямтемператури тіла.

Лікування.

У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показникигемодинаміки і температури тіла, проводити інтенсивну терапію гіпотензії шляхомінфузійної терапії та інших клінічно необхідних заходів. Специфічний антидотпроти препарату Велкейд® не відомий.

Особливості застосування.

Лікування Велкейдом® слідпроводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинноїхіміотерапії.

Гематологічні ускладнення

До початку та під час кожногоциклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахункомлейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Частіше за все при терапіїВелкейдом® спостерігається оборотна тромбоцитопенія, при цьому найменшакількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. У разізниження кількості тромбоцитів <25·10⁹/літр терапію Велкейдом®необхідно припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слідпродовжити зменшеними дозами із ретельним співставленням відношення можливихпереваг і ризику лікування.

Для лікування гематологічноїтоксичності можна використовувати колонієстимулюючі фактори, переливаннятромбоцитарної та еритроцитарної маси.

Шлунково-кишкові ускладнення

З метою запобігання нудоті таблюванню рекомендується застосування протиблювотних засобів. При виникненнідіареї призначають протидіарейні засоби. Для запобігання або лікуваннязневоднення пацієнтам необхідно проводити регідратаційну терапію тапідтримувати водно-електролітний баланс.

У зв’язку з можливимрозвитком непрохідності кишечнику за пацієнтами із запорами необхідно проводитидинамічне спостереження.

Периферична нейропатія

При виникненні нейропатіїпроводять підтримуючу терапію. Як правило, частота розвитку периферичноїнейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування Велкейдом®. При виявленнінових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитисязниження дози та зміна режиму введення Велкейду®.

Судоми

У пацієнтів з судомами абоепілепсією в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванніпацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особливаобережність.

Гіпотензія

Терапія Велкейдом® частосупроводжується ортостатичною гіпотензією. В більшості випадків вона буваєслабкої або середньої тяжкості та спостерігається в ході всього лікування.Рідко можуть спостерігатися випадки короткочасної втрати свідомості. Механізмрозвитку ортостатичної гіпотензії не відомий. Можливо, він пов’язаний з

вегетативною нейропатією.Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі випадки втрати свідомості, діабетичнунейропатію, застосовують гіпотензивні препарати, а також при зневоднені на фонідіареї або блювання, необхідно проводити з обережністю.

Пацієнтів необхіднопоінформувати про необхідність звернення до лікаря в разі виникненнязапаморочення, відчуття “легкості у голові” або втрати свідомості. При розвиткуортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдівта/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотен-зивнихпрепаратів.

Серцева недостатність

При лікуванні бортезомібомописаний розвиток або підсилення існуючої гострої застійної серцевоїнедостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак ісимптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі.

Порушення функції нирок

Існують дані про збільшенняпроявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легким і середнім ступенемниркової недостатності у порівнянні з такими проявами у пацієнтів з нормальноюфункцією нирок. Такі пацієнти, потребують ретельного догляду із можливоюкорекцією дози.

Порушення функції печінки

Терапія пацієнтів зпорушеннями функції печінки повинна проводитися з обережністю, і також слідрозглянути можливість корекції дози. Відомі випадки проявів гострої печінковоїнедостатності у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначались щедекілька лікарських засобів. Також повідомлялось про випадки підвищення рівняпечінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відмінибортезомібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, щобортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко вбивати пухлинніплазматичні клітини, виникає ймовірність розвитку ускладнень, пов’язаних ізсиндромом лізису пухлини. До групи ризику, в першу чергу, входять пацієнти звели- кою пухлинною масою до початку лікування.

Також можливий розвитокгіперурикемії, пов’язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під частерапії рекомендовано визначати рівень сечової кислоти та креатиніну всироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, занеобхідності аллопуринол і підлужування сечі.

Амілоїдоз

Під час терапії бортезомібомхворих на амілоїдоз слід додержувати обережності, оскільки не відомий впливпригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуютьсязбільшенням вмісту білків.

При застосуванні Велкейду® упацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні засоби, слідретельно контролювати рівень глюкози в крові і за необхідності проводитикорекцію дози гіпоглікемічних препаратів.

Застосування в періодвагітності і лактації

Немає клінічних даних щодолікування Велкейдом® вагітних. Тератогенні властивості бортезомібу цілком недосліджені. В доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу наембріональний розвиток у щурів і кролів у максимально переносимих дозах.Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось.

У період лікування одного ізстатевих партнерів і протягом наступних 3 місяців рекомендується користуватисянадійними методами контрацепції. В усякому разі, якщо Велкейд® застосовується вперіод вагітності або при настанні вагітності, пацієнти повинні знати проможливу небезпеку для плода.

Невідомо, чи виділяється Велкейд® з грудним молоком, але длязапобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендуєтьсягодувати груддю під час лікування Велкейдом®.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою

Деякі побічні ефекти препарату,такі як підвищена втомлюваність, запаморочення, ортостатична гіпотензія тапорушення зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем ізайматися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеноїконцентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. В зв’язку з цимрекомендується утриматись від керування транспортними засобами та складнимимеханізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Формальних досліджень лікарської взаємодії бортезомібу не проводилось.У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібіторуізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4. Виходячи з незначноговнеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цьогоферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Незважаючи на те, що дані про взаємодію бортезомібу з лікарськимизасобами відсутні, слід ретельно спостерігати за пацієнтами при застосуваннійого в комбінації з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром)та CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифампіцином). Слід бутиобережними при одночасному застосуванні бортезомібу разом з субстратамиферментів CYP3A4 і CYP2C19.

У клінічних дослідженнях у хворих на цукровий діабет, які застосовувалиперероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- тагіперглікемії.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С узахищеному від дії світла та недоступному для дітей місці.

Після розчинення Велкейд®можна зберігати при температурі не вище 25 °С в приміщенні з нормальнимосвітленням, в оригінальному флаконі або шприці не більше 8 годин.

Термін придатності - 2 роки.