ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАДУЕТ 10/10

(CADUET 10/10)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки блакитного кольору, вкритіоболонкою, з логотипом “Pfizer” на одному боці і кодом продукту “CDT” і “101”на іншому;

склад: 1 таблетка містить амлодипіну бесилату еквівалентно амлодипіну – 10 мг;аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину – 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлозамікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80,гідроксипропілцелюлоза, вода очищена, кремнію діоксид колоїдний, магніюстеарат, Опадрі ІІ блакитний 85F10919.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Ліпідомодифікуючі засоби, комбіновані препарати.Інгібітори ГМГ КоА редуктази, інші комбіновані препарати. Код АТС C10B X03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Кадует 10/10 це комбінованийпрепарат що поєднує два лікарські засоби: дигідропиредіновий антагоніст кальціюамлодипін і інгібітор редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А (ГМГ КоАредуктази) аторвастатин. В цій комбінації амлодипін пригнічує трансмембраннийпотік іонів кальцію в клітини гладеньких м’язів судин і серця; аторвастатин єселективним потужним інгібітором ГМГ КоА редуктази, ключового ферментуконвертації 3-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А у мевалонат – речовину, як єпопередником стеролів, у тому числі і холестерину.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов’язаний із безпосереднімрозслаблюючим впливом на гладенькі м’язи судин. Безпосередній механізмантиангінальної дії амлодипіну вивчений не повністю, вважається, що препарат:

1.Розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферійний опір(постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень практично незмінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживанняенергії та потреби міокарда в кисні.

2. Сприяє розширенню головних коронарних артерій і коронарних артеріол,як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшуєнадходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію(стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитковікоронарної вазоконстрикції.

У хворих на артеріальнугіпертензію разова доза амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниженняартеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи.Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У хворих на стенокардію амлодипін сприяє підвищенню толерантності дофізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу увживанні таблеток нітрогліцерину.

Амлодипін не спричиняє метаболічні розлади чи зміни ліпідів в плазмі,завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровийдіабет або подагру.

Гемодинамічнідослідження та контрольовані клінічні випробування у хворих на серцевунедостатність ІІ-ІІІ функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркськоїасоціації серця (NYHA) показали, що амлодипін не викликає погіршення їх стануза такими критеріями як толерантність до фізичного навантаження, фракція викидулівого шлуночка та клінічна симптоматика.

Уплацебо-контрольованих дослідженнях було показано, що застосування амлодипінуне призводить до підвищення ризику летальності або комбінованого показникалетальності у пацієнтів з серцевою недостатністю ІІІ - IV класу (NYHA), якіотримували дигоксин, діуретики та інгібітори ангіотензин-перетворюючогоферменту (АПФ).

Аторвастатин є селективним потужним інгібітором редуктази3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КoA) – ензиму, який регулюєшвидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів (в т.ч. –холестерину). У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинноюгіперхолестеринемією (РГ), неспадковою формою гіперхолестеринемії та змішанимидисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину,холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ) та аполіпопротеїну Б (апоБ). Аторвастатин, також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуженизької щільності (Х-ЛДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) і дещо збільшує кількістьхолестерин-ліпопротеїну високої щільності (Х-ЛВЩ).

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі зарахунок пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці ізбільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, щопризводить до посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість часток ЛНЩ. Він викликаєвиражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зісприятливими змінами якості ЛНЩ-часток, що циркулюють. Аторвастатин знижуєрівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в якихтерапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякійого метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграєголовну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добрекорелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальнедозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10 – 80 мг) зменшуваврівень загального холестерину (30 – 46%), Х-ЛНЩ (41 – 61%), апо Б (34 – 50%) іТГ (14 – 33%). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною родинноюгіперхолестеринемією, неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаною формоюгіперліпідемії, включаючи хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин зменшуєрівень загального холестерину (ЗХ), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, апо Б, ТГ,холестерин-ліпопротеїн невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів іздисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїнусередньої щільності (Х-ЛСЩ).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІбсередній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10 – 80 мг Ліпримару^(R)становив 5,1 – 8,7% незалежно від дози. Крім того відмічалося значущедозозалежне зменшення співвідношень ЗХ/Х-ЛВЩ і Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.

Вплив аторвастатину у дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів навиникнення ішемії та загальну смертність у хворих на нестабільну стенокардію чиінфаркт міокарда без зубця Q виявився значущим зниженням ризику ішемії міокардата летальності, зменшенням ризику випадків регоспіталізації з приводустенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин зменшував ризикрозвитку ішемії та смерті обернено пропорційно концентрації Х-ЛНЩ. Аторвастатинзменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q танестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок і у пацієнтів як до 65,так і старше 65 років.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судиннихзахворювань і не фатального інфаркту міокарда, загальну частотукардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і нефатального інсульту,зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванніаторвастатину загальна смертність і летальність від серцево-судиннихзахворювань зменшувались незначно, але відмічалися сприятливі тенденції.Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рівня Х-ЛНЩ.

Ухлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (10 – 17 років) згетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією чи тяжкою гіперхолестеринемієюаторвастатин у дозі 10 – 20 мг один раз на день суттєво знижував рівеньзагального холестерину, Х-ЛНЩ, тригліцеридів та апо Б в плазмі. При цьому небуло виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків абона тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективністьзастосування дози вище 20 мг для лікування дітей не вивчались. Впливдовготривалої ефективності терапії аторвастатином у дитинстві на зменшеннязахворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Фармакокінетика. Абсорбція. При пероральному застосуванніамлодипін/аторвастатину спостерігаються два окремих піки плазмовоїконцентрації. Перший, у межах 1-2 години після прийому, пов’язаний ізаторвастатином; другий, у межах 6-12 годин після прийому, пов’язаний ізамлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину вскладі амлодипін/аторвастатину достовірно не відрізняються від біодоступностіамлодипіну та аторвастатину окремо у вигляді таблеток, що видно із данихмаксимальної концентрації (С_max) 101% (90% довірчого інтервалу (ДІ):98, 104) і площі під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) 100% (90% ДІ:97, 103) для амлодипіну в складі амлодипін/аторвастатину, та С_max94% (90% ДІ: 85, 104) і AUC 105% (90% ДІ: 99, 111) для аторвастатину в складіамлодипін/аторвастатину.

Біодоступність амлодипіну в складі амлодипін/аторвастатину непогіршувалася при застосуванні препарату на ситий шлунок, що було підтвердженоС_max 105% (90% ДІ: 99, 111) і AUC 101% (90% ДІ: 97, 105) порівняно зпоказниками при прийомі препарату натще. Хоча їжа зменшувала показникишвидкості і обсягу абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованогопрепарату майже на 32% і 11% відповідно, що було підтверджено С_max68% (90% ДІ: 60, 79) і AUC 89% (90% ДІ: 83, 95) порівняно з показниками приприйомі препарату натще. Подібне зменшення плазматичної концентрації призастосуванні аторвастатину на ситий шлунок спостерігали і при монотерапіїаторвастатином але це не супроводжувалося зменшенням впливу на зниження Х-ЛНЩ.

Дослідженняз амлодипіном. Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується,досягаючи максимальної концентрації в крові через 6 – 12 годин. Абсолютнабіодоступність досягає 64 – 80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг.Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% амлодипіну зв’язується збілками плазми крові. Вживання їжі не впливає на всмоктування амлодипіну.

Дослідження з аторвастатином. Аторвастатин швидко всмоктується післяперорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1 –2 годин. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозіпрепарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95 – 99% в порівнянні зрозчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, асистемна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази - близько30%. Низьку системну біодоступність пов’язують з пресистемним кліренсом услизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першомупроходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктуванняпрепарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25% і 9 %відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того,приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечерійого концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30% для Сmax і AUC), ніж приранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийомупрепарату.

Розподіл. Дослідження з аторвастатином. Середній об’єм розподілуаторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98% препарату зв’язується збілками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм і екскреція.Дослідження з амлодипіном. Період напіввиведення із плазми крові становитьприблизно 35 – 50 годин, що дозволяє призначати препарат один раз на добу.Стійка рівноважна концентрація у плазмі досягається після 7 – 8 дніврегулярного застосування Норваску. Амлодипін екстенсивно трансформується упечінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10% введеноїдози – у незмінному стані, 60% – у вигляді метаболітів.

Дослідження з аторвастатином. Аторвастатин метаболізується до орто- іпарагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окислених продуктів. Invitro пригнічення ГМГ-КоА–редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованихметаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препаратувідносно ГМГ-КоА‑редуктази приблизно на 70% реалізується за рахунокактивності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливезначення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що можевиявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину в плазмі людини внаслідоксумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму.При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабкимінгібітором цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину ітерфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, недало значущого ефекту збільшення концентрації терфенадину в плазмі. Отже,малоймовірно, що аторвастатин буде значуще змінювати фармакокінетику іншихсубстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильні метаболіти піддаютьсяподальшій глюкуронізації. Аторвастатин та його метаболіти виділяються головнимчином із жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму.Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середнійперіод напівжиття аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але періоднапівжиття інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючимактивним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2% від дозиаторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазміпомітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а АUС - в 11 разів) у хворихна алкогольний цироз печінки (Чайлд-П’юдж Б).

Ниркова недостатність. Дослідження з амлодипіном. Зміни плазмовоїконцентрації амлодипіну не корелювали з ступенем ниркової недостатності.Амлодипін не видаляється при гемодиалізі.

Дослідження з аторвастатином. Захворювання нирок не впливали наплазматичну концентрацію аторвастатину або його вплив на ліпіди. Тому змінаконцентрації аторвастатину для хворих з порушенням функції нирок не потрібна.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняєтьсявід рівня концентрації у плазмі у чоловіків (приблизно 20% вище для Сmax і 10%менше для AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефектувпливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі похилого віку. Дослідження з амлодипіном. Час досягненнярівноважних концентрацій амлодипіну в плазмі подібний як у літніх, так і удорослих. Кліренс амлодипіну У пацієнтів похилого віку та хворих із застійноюсерцевою недостатністю відмічена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, щопризводило до збільшення AUC (площі під кривою “концентрація/час”) та періодунапіввиведення препарату. При застосуванні в однакових дозах застосуванняамлодипіну однаково добре переносилося як дорослими так і хворими похилоговіку.

Дослідження з аторвастатином. Рівень концентрації аторвастатину вплазмі у здорових літніх людей (старше 65 років) є вищим (приблизно 40% дляСmax і 30% – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлена різниця ефективностілікування аторвастатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Хворі дитячого віку. При застосуванні амлодипіну в середній добовійдозі 0,17 мг/кг у дітей з медіаною ваги тіла 45 кг кліренс препарату складав23,7 л/год для хлопчиків і 17,6 л/год для дівчаток. Ці показники подібні допоказників (24,8 л/год) у дорослих вагою 70 кг. Середній визначений об’ємрозподілу у пацієнтів з вагою 45 кг складав 1130 л (25,11 л/кг). Вираженістьгіпотензивного ефекту протягом доби мала незначні коливання. При порівнянні здосвідом вивчення фармакокінетичних параметрів у дорослих можна стверджувати,що застосування амлодипіну раз на добу є оптимальним.

Показання для застосування. Комбінований препарат Кадует 10/10 застосовують длялікування:

1. Пацієнтів зпідвищеним ризиком серцево-судинних захворювань внаслідок наявності двохфакторів ризику – артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, та/або:

2. Пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворюваньвнаслідок наявності проявів ішемічної хвороби серця (ІХС) у вигляді стенокардіїз наявністю дисліпідемії як додаткового фактора ризику.

Кадует 10/10 показаний для застосування у хворих з множиннимикардіологічними ризик-факторами, а саме:

Артеріальна гіпертензія

Компонент препарату Кадует 10/10 амлодипін зазвичай застосовують якпрепарат першого ряду для монотерапії артеріальної гіпертензії у більшостіхворих. Хворим, у яких монотерапія (іншими препаратами, не амлодипіном) неефективна, призначається амлодипін в складі комбінованого препарату Кадует 10/10з метою зменшення ризику фатальних серцево-судинних захворювань і нефатальногоінфаркту міокарда, а також інсульту.

Захворювання коронарних артерій

Компонент препарату Кадует 10/10 амлодипін призначають з метоюзменшення ризику необхідності виконання реваскуляризації міокарда абогоспіталізації з приводу стенокардії у хворих на серцево-судинні захворювання.

Хронічна стабільна стенокардія

Компонент препарату Кадует 10/10 амлодипін є препаратом першого ряду влікуванні ішемії міокарду як внаслідок постійної обструкції (стабільнастенокардія) та/або вазоспазму/вазоконстрікції коронарних судин (варіантна абостенокардія Принцметала). Кадует 10/10 можна застосовувати й у тих випадках,коли клінічна картина дозволяє лише припустити існування вазоспазму або вазоконстрикції,хоча їх наявність ще точно не встановлена. Кадует 10/10 можна призначати якзасіб монотерапії або у поєднанні з іншими антиангінальними препаратами длялікування хворих на стенокардію рефрактерну до нітратів та/або адекватних дозβ-блокаторів.

Дисліпідемія

Компонент препарату Кадует 10/10 аторвастатин показаний як доповненнядо дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину,холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, зметою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих зпервинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадковагіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією(Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів в сироватцікрові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією(Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належногоефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих згомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментознізасоби не забезпечують належного ефекту.

Компонентпрепарату Кадует 10/10 аторвастатин призначають також для зменшення рівнязагального холестерину і холестерин-ліпопротеїнів низької щільності у хворих згомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментознізасоби не забезпечують належного ефекту.

Профілактикасерцево-судинних ускладнень

Пацієнтамбез клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністюдисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судиннихзахворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет,низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в родинному анамнезі інформації прозахворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці компонент препаратуКадует 10/10 аторвастатин призначають з метою:

зменшенняризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфарктуміокарда;

зменшенняризику виникнення інсульту;

зменшенняризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедурреваскуляризації міокарда.

Спосіб застосування та дози. Кадует 10/10 є комбінованим препаратом,призначеним для лікування поєднаної серцево-судинної патології – артеріальноїгіпертензії/стенокардії і дисліпідемії.

Добова доза для Кадует 10/10 становить 10 мг/10 мг. Стартова доза тапідтримуюча доза мають бути індивідуалізовані, залежно від ефективності тапереносимості кожного компоненту при лікуванні гіпертензії/стенокардії ідисліпідемії. Стратегія лікування має бути визначена залежно від терапевтичноїмети і спиратися на основні показники у кожного пацієнта. Препарат можеприйматися в будь-який час протягом доби незалежно від їди.

Як компонент комбінованого лікування Кадует 10/10 слід застосовуватиразом з нефармакологічними заходами, які включають відповідну дієту, виконанняфізичних вправ і зменшення ваги тіла для пацієнтів з ожирінням, відмову відпаління і лікуванням основних медичних проблем, якщо ефективність цихнефармакологічних заходів відсутня.

На початку лікування та/або при титруванні дози Кадует 10/10 слідвизначати рівні ліпідів та артеріальний тиск протягом 2-4 тижнів і, відповіднодо цього, коригувати дози препарату. Контроль артеріального тиску можевиконуватися якщо необхідно і частіше.

Стартова терапія

Кадует 10/10 може застосовуватися як стартова терапія у пацієнтів згіперліпідемією і гіпертензією і/або стенокардією. Визначення стартової дозиамлодипін/аторвастатину повинно ґрунтуватися на відповідних рекомендаціях щодо застосуванняамлодипіну та аторвастатину окремо. Максимальна доза амлодипіну становить 10 мгодин раз на добу. Максимальна доза аторвастатину становить 80 мг на добу.

Підтримуюча терапія

Кадует 10/10 може застосовуватися як додаткова терапія у пацієнтів, щовже отримують один із його компонентів на початку лікування за одним ізпоказань. Рекомендована стартова доза Кадует 10/10 має обиратися згідно із вжезастосованою дозою одного з компонентів та рекомендаціями щодо стартової дозидля компоненту, що додається.

Для пацієнтів з ІХС рекомендований діапазон доз амлодипіну становить5-10 мг один раз на добу. У клінічних дослідженнях у більшості пацієнтівнеобхідне було застосування дози 10 мг один раз на добу.

Первинна гіперхолестеринемія і комбінована (змішана) гіперліпідемія.Для більшості пацієнтів є достатньою доза аторвастатину 10 мг (в таблетціКадует 10/10) один раз на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2тижнів, а максимальний ефект спостерігається протягом 4 тижнів лікування.Ефективність зберігається при тривалій терапії.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.Кадует 10/10 не слід застосовувати у пацієнтів з порушеннями функцій печінки.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок. Упацієнтів із порушеннями функції нирок будь-якої корекції дози не потрібно.

Застосування для лікування літніх хворих. Для літніх хворих будь-якоїкорекції дози не потрібно.

Застосування для лікування дітей. Спеціальні дослідження безпеки таефективності Кадует 10/10 в педіатричній популяції відсутні. Однак, проводилисядослідження в педіатрії окремо амлодипіну й аторвастатину. Оскільки дозиамлодипну більше 5 мг на добу у педіатрії не досліджувалися, застосуваннялікарської форми препарату Кадует 10/10 для лікування дітей не рекомендовано.

Побічна дія. Застосування комбінованого препарату вивчали вподвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях лікування артеріальноїгіпертензії і дисліпідемії. В цих дослідженнях побічні ефекти характерні длякомбінованого препарату не виникали. Амлодипін загалом добре переносився. Уплацебо-контрольованих клінічних дослідженнях застосування амлодипіну длялікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією найчастішевідмічалися такі побічні ефекти:

Організм загалом – слабкість.

Серцево-судинна система – набряки, пальпітація.

Центральна і периферична нервова система – запаморочення, головнийбіль, припливи.

Травний тракт – біль у животі, нудота.

Психічні – сонливість.

Не було виявлено суттєвих відхилень лабораторних показників, пов’язанихіз застосуванням амлодипіну.

На постліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефектиамлодипіну:

Організм загалом – астенія, біль у спині, слабкість, біль,збільшення/зниження ваги тіла.

Серцево-судинна система – гіпотензія, синкопе, непритомність, васкуліт.

Центральна та периферична нервова система – гіпертонус,гіпостезія/парестезія, периферична нейропатія, тремор, сухість у роті,підвищене потовиділення.

Ендокринна система – гінекомастія.

Травний тракт – порушення функції кишечнику, диспепсія (включаючигастрит), гіперплазія ясен, панкреатит, блювання.

Обмін речовин – гіперглікемія.

Скелетно-м’язова система – артралгії, м’язові посмикування, міалгія.

Система крові – пурпура, тромбоцитопенія, лейкопенія.

Психічні – імпотенція, інсомнія, зміни настрою.

Респіраторна система – кашель, диспное, риніт.

Шкіра/придатки – алопеція, зміни кольору шкіри, кропив’янка.

Органи чуття – зміни смакової чутливості, дзвін у вухах, порушеннязору.

Сечовидільна система – почастішання сечовипускання, розладисечовипускання, ніктурія.

Гепатобіліарна система – гепатит, жовтяниця, підвищення рівнівпечінкових ферментів –дуже рідко (переважно при холестазі). Деякі випадкипов’язані із прийомом амлодипіну були дуже важкі і потребували госпіталізації.У багатьох випадках причинний зв’язок не встановлений.

Поодинокі побічні прояви – алергічні реакції, включаючи свербіж,висипання, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, спостерігалисятакі поодинокі побічні прояви, які не можна диференціювати від симптомів самоїхвороби: інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночковутахікардію та фібриляцію передсердя) та біль у грудях.

Аторвастатин, загалом, добре переносився. Побічні ефекти в цілому булислабко або помірно виражені. Менше 2% пацієнтів виключено із клінічнихвипробувань у зв’язку із розвитком побічних ефектів, пов’язаних заторвастатином.

Найчастіше (=>1%) у контрольованих клінічних випробуванняхзустрічалися такі побічні ефекти, пов’язані з терапією аторвастатином:

Психічні розлади – інсомнія.

Порушення з боку нервової системи – головний біль.

Розлади травного тракту – нудота, діарея, біль у животі, диспепсія,запори, метеоризм.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини –міалгія.

Загальні розлади – астенія.

Крім того, в клінічних дослідженнях аторвастатину відмічалися такіпобічні ефекти:

Метаболічні порушення і розлади обміну речовин – гіпоглікемія,гіперглікемія, анорексія.

Порушення з боку нервової системи – периферична нейропатія, парестезія.

Розлади травного тракту – панкреатит, блювання.

Розлади гепатобіліарної системи – гепатит, холестатична жовтяниця.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини – алопеція, свербіж,висипання.

Розлади репродуктивної системи – імпотенція.

Не всі ці побічні прояви мали причинний зв’язок із прийомоматорвастатину.

На постліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефектиаторвастатину:

Розлади з боку крові і лімфатичної системи – тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи – алергічні реакції (включаючианафілаксію).

Метаболічні порушення і порушення обміну речовин – збільшення вагитіла.

Порушення з боку нервової системи – гіпостезія, амнезія, запаморочення.

Порушення з боку органа слуху та рівноваги – дзвін у вухах.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини – синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема,бульозні висипання, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини –рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.

Загальні розлади – біль у грудях, периферичні набряки, слабкість,млявість.

Протипоказання. Кадует 10/10 протипоказаний у таких випадках:

Відома гіперчутливість до дигідропіридинів, амлодипіну, аторвастатину,або будь-якого компоненту препарату.

Хвороба печінки в активній фазі, або збільшення рівнів сироватковихтрансаміназ, що втричі перевищує нормальні показники з незрозумілих причин.

Вагітність, годування груддю, або дітородний вік при відсутностізастосування адекватних засобів контрацепції.

Передозування. Відомості щодо передозуванняамлодипін/аторвастатину у людей відсутні.

Зважаючи на інтенсивне зв’язування амлодипіну та аторвастатину збілками плазми, малоймовірно, що гемодіаліз може суттєво підвищити кліренсамлодипін/аторвастатину. Додаткові дані щодо вживання амлодипіну свідчать, щозначне передозування може призвести до суттєвої периферійної вазодилатації таможливої рефлекторної тахікардії. Описаний розвиток вираженої та тривалоїсистемної гіпотензії, включаючи шок з летальним наслідком. Показано, щозастосування активованого вугілля у здорових добровольців негайно або протягом2 годин після прийому 10 мг амлодипіну суттєво знижує абсорбцію амлодипіну. Удеяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Клінічно значущагіпотензія, пов’язана із передозуванням амлодипіну, потребує активної корекціїсерцево-судинних функцій, постійного моніторингу серцевої та дихальної функцій,підняття кінцівок, уваги до контролю об’єму циркулюючої рідини тасечовипускання. З метою корекції судинного тонусу та артеріального тиску можебути корисним застосування вазоконстрикторів, при умові, якщо немаєпротипоказань для їх призначення. Внутрішньовенне введення глюконату кальціюможе бути корисним з точки зору корекції ефектів, пов’язаних із блокадоюкальцієвих каналів.

Додаткові дані щодо вживання аторвастатину свідчать про відсутністьспецифічного лікування передозування аторвастатину. У випадку передозуваннянеобхідне застосування симптоматичної терапії та, при необхідності,підтримуючих заходів.

Особливості застосування.

Застосування у пацієнтів із серцевою недостатністю

У тривалому, плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2)застосування амлодипіну при серцевій недостатності NYHA II та IV неішемічноїетіології встановлено зв’язок прийому амлодипіну та збільшення випадків набрякулегенів, незважаючи на відсутність погіршення стану серцевої недостатностіпорівняно з плацебо.

Застосування у пацієнтів з порушеннями функцій печінки

Вплив на печінку

Як і у випадку з іншими представниками інгібіторів HMG-CoA-редуктази,при лікуванні аторвастатином спостерігалося помірне (в межах 3-кратногозбільшення порівняно з нормою) підвищення рівнів сироваткових трансаміназ.

Функція печінки вивчалася як на дореєстраційному, так і намаркетинговому етапах у клінічних дослідженнях із застосуванням аторвастатину вдозах 10, 20, 40 та 80 мг.

Стабільне 3-кратне підвищення рівнів сироваткових трансаміназспостерігалося в середньому у 0,7% пацієнтів, що приймали аторвастатин у ходізазначених клінічних досліджень. Частота цих порушень складала 0,2%, 0,2%, 0,6%та 2,3% при застосуванні, відповідно 10, 20, 40 та 80 мг аторвастатину.Загалом, це підвищення не супроводжувалося жовтяницею або будь-якими іншими проявамичи симптомами. Коли дозу аторвастатину зменшували, або припиняли лікування,рівні трансаміназ поверталися до початкового рівня. Більшість пацієнтівпродовжували лікування аторвастатином без будь-яких наслідків.

Контроль функцій печінки слід здійснювати до початку лікування іперіодично під час курсу лікування. У випадку виникнення будь-яких проявів абосимптомів, що свідчать про ушкодження печінки, необхідно визначити показникифункції печінки. Над пацієнтами, в яких підвищилися рівні трансаміназ, необхідновстановити постійний контроль до нормалізації визначених показників. Призбільшенні рівнів АЛТ і АСТ більше ніж утричі, порівняно з нормою,рекомендовано зниження дози або припинення терапії амлодипін/аторвастатином.Аторвастатин може спричинити підвищення активності трансаміназ.

Амлодипін/аторвастатин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, щовживають значну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі хвороби печінки.Хвороба печінки в активній фазі, або незрозуміле збільшення рівнів сироватковихтрансаміназ є протипоказаннями для застосування амлодипін/аторвастатину.

Вплив на скелетні м’язи

Прилікуванні аторвастатином може розвинутися міопатія. Під міопатією слід розумітибіль у м’язах або слабкість м’язів в поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази(КФК) у 10 разів понад верхньої межі норми. Імовірність виникнення цього стануслід припустити у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язіві/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередитипро можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чипідвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого абоймовірного діагнозу міопатії лікування амлодипін/аторвастатином слід припинити.Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшуєтьсяпри одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти,еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цихзасобів пригнічують метаболізм цитохрому Р450 3А4 та/або розподіл препарату ворганізмі. Амлодипін/аторвастатин біотрансформується в першу чергу за допомогоюферменту печінки CYP 3А4. Лікарі, які призначають амлодипін/аторвастатин укомбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносупресорами або азоловимипротигрибковими засобами, або гіполіпопротеїнемічними дозами ніацину, повиннізважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати запацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкістьм’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цихпрепаратів. Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слідпам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкоїміопатії. Амлодипін/аторвастатин може спричинити зростання рівня КФК внаслідокдії аторвастатину.

При лікуванні амлодипін/аторвастатином, як і при застосуванні подібнихпрепаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні звторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапіюамлодипін/аторвастатином слід перервати або припинити у випадку тяжкого станупацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявностіфакторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі(наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, серйозні хірургічні втручання,травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення інеконтрольовані судоми). Контроль артеріальної гіпертензії може бутипродовжений за допомогою амлодипіну.

Вагітність та лактація

Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при вагітності у зв’язку ізнаявністю аторвастатину. Жінки дітородного віку повинні застосовувативідповідні контрацептиви.

Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при годуванні груддю. Невідомо, чивиділяється аторвастатин із грудним молоком. Зважаючи на потенційний ризикнебажаного впливу на немовля, жінки, що приймають амлодипін/аторвастатин, неповинні годувати груддю.

Безпека амлодипіну при вагітності та лактації у людини не встановлена.Амлодипін не виявив токсичної дії в дослідженнях на тваринах, окрім затримкипологів та подовження пологів при застосуванні доз, що в 50 разів перевищуютьмаксимальні клінічні рекомендовані дози для людей.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технікою

Зважаючи на наявну інформацію щодо амлодипіну та аторвастатину,малоймовірно, що цей препарат може порушувати здатність до керуванняавтомобілем та роботи з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дані щодо лікарської взаємодії амлодипіну іаторвастатину у здорових осіб свідчать, що фармакокінетика амлодипіну приодночасному застосуванні цих засобів не змінюється. Амлодипін не впливає напоказник С_мах для аторвастатину: 91% (90% довірчий інтервал: 80-103%),але збільшує AUC аторвастатину на 18% (90% довірчий інтервал: 109-127%).

Дослідження медикаментозної взаємодії між амлодипін/аторвастатином таіншими засобами не проводилося, але існують дослідження щодо дії амлодипіну тааторвастатину окремо. Ці отримані дані наведено далі.

Амлодипін може безпечно застосовуватися разом із тіазиднимидіуретиками, α-блокаторами, β-блокаторами, інгібіторамиангіотензин-перетворюючого ферменту, нітратами тривалої дії, сублінгвальнимиформами нітрогліцерину, нестероїдними протизапальними засобами, антибіотикамита пероральними гіпоглікемічними засобами.

Дані in vitro, отримані при дослідженні плазми крові людей, свідчать,що амлодипін не впливає на зв’язування з білками дигоксину, фенітоїну,варфарину чи індометацину.

Циметидин – сумісне застосування амлодипіну та циметидину не змінюєфармакокінетику амлодипіну.

Сік грейпфрута – сумісне застосування 240 мл соку грейпфрута йодноразової пероральної дози 10 мг амлодипіну у 20 здорових добровольців невпливало на фармакокінетику амлодипіну.

Алюміній/магній (антацид) – сумісне застосування алюмінію/магнію(антацид) й одноразової дози амлодипіну не впливає на фармакокінетикуамлодипіну.

Силденафіл – одноразова доза 100 мг силденафілу в осіб з есенціальноюгіпертензією не впливало на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Присумісному застосуванні амлодипіну та силденафілу кожний із засобів незалежнопроявляє свій гіпотензивний ефект.

Дигоксин – сумісне застосування амлодипіну та дигоксину не змінюєсироваткові концентрації та нирковий кліренс дигоксину у здорових добровольців.

Етанол (алкоголь) – одноразова та багаторазові дози 10 мг амлодипіну невпливають на фармакокінетику етанолу.

Варфарин – сумісне застосування амлодипіну та варфарину не змінюєварфарин-залежний протромбіновий час.

Циклоспорин – фармакокінетичні дослідження циклоспорину свідчать, щоамлодипін не змінює фармакокінетику циклоспорину.

Вплив на показники лабораторних тестів – невідомий.

Ризик розвитку міопатії при лікуванні інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази (утому числі аторвастатином) зростає при супутньому застосуванні циклоспорину,похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, азольних протигрибкових засобів чиніацину.

Антациди – сумісне застосування аторвастатину та оральних суспензійантацидів, що містять гідроокиси магнію та алюмінію, знижує плазмовіконцентрації аторвастатину приблизно на 35%; при цьому, однак, величиназменшення рівня Х-ЛНЩ не змінюється.

Антипірин – оскільки аторвастатин не впливає на фармакокінетикуантипірину, взаємодія з іншими засобами, що метаболізуються через ті ж саміізоферменти цитохромів, є малоймовірною.

Холестипол – при сумісному застосуванні холестиполу і аторвастатинуплазмові концентрації знижуються майже на 25%. Однак, вплив на ліпідивираженіший при сумісному, ніж при окремому застосуванні цих засобів.

Дигоксин – при сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10мг аторвастатину рівновагові плазмові концентрації дигоксину не змінюються.Однак, при сумісному застосуванні дигоксину та 80 мг аторвастатину на добу концентраціїдигоксину збільшуються майже на 20%. Над пацієнтами, що приймають дигоксин,необхідно встановити відповідний контроль.

Еритроміцин/кларитроміцин – сумісне застосування аторвастатину таеритроміцину (500 мг 4 рази на добу) чи кларитроміцину (500 мг двічі на добу) –відомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4 – збільшує плазмові концентраціїаторвастатину.

Азитроміцин – сумісне застосування аторвастатину (10 мг один раз надобу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не змінює плазмові концентраціїаторвастатину.

Терфенадин – сумісне застосування аторвастатину та терфенадину невикликає клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину.

Оральні контрацептиви – сумісне застосування з оральнимиконтрацептивами, що містять норетіндрон та етинілестрадіол, збільшує рівні AUCдля норетіндрону та етинілестрадіолу приблизно на 30 і 20%. Це підвищення маєбратися до уваги при виборі орального контрацептиву для жінок, що приймаютьаторвастатин.

Варфарин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та варфарину при сумісномузастосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Циметидин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та циметидину присумісному застосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Інгібітори протеаз – сумісне застосування аторвастатину та інгібіторівпротеаз – відомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4 – призводить до зменшенняплазмових концентрацій аторвастатину.

Інші засоби – у клінічних дослідженнях аторвастатин застосовувавсяразом з антигіпертензивними засобами та засобами естроген-замісної терапії.Будь-якої клінічно значущої небажаної взаємодії не виявлено. Дослідженнявзаємодії із специфічними засобами не проводилося.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, темномуі сухому місці, при температурі 15–25°С.

Термін придатності – 2 роки.