ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

КРЕСТОР

(CRESTOR®)

Загальнахарактеристика:

міжнародна та хімічна назви: розувастатин; біс[(Е)-7-[4-флуорофеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-у1](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноїновакислота];

основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, двоопуклірожевого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням “ZD4522 10” на одному боціта лінією розлому на іншому; таблетки 20 мг - круглі, двоопуклі рожевогокольору, вкриті оболонкою з гравіруванням “ZD4522 20” на одному боці; таблетки40 мг – овальні, двоопуклі рожевого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням “ZD452240” на іншому боці;

склад: 1 таблетка містить розувастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг у виглядірозувастатину кальцію;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза, гліцерол триацетат,титану діоксид, заліза оксид червоний, вода очищена.

Форма випуску. Таблетки,вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтичнагрупа. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоАредуктази. Код АТС С10А А07.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Розувастатин є селективнимконкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину.Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину(ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхніклітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводитьдо пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючитим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ),загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількістьхолестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількістьаполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівеньаполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальнийХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапіїКрестором, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого.Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цьогопостійно зберігається.

Клінічна ефективність

Крестор ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолістеринемією з абобез гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі упацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолістеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолістеринемією ІІа та ІІв типу (середнійбазовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийомупрепарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень <3 ммоль/л. Упацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолістеринемією, які отримують Крестору дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю(дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг(12 тижнів терапії) спостерігається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33%пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ <3 ммоль/л.

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймаютьКрестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом повідношенню до вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою по відношенню довмісту ХС-ЛПВЩ.

Дослідження впливу розувастатину на зменшення кількості ускладнень,викликаних ліпідними порушеннями, такими як ішемічна хвороба серця, поки що незакінчені.

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизночерез 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%.Розувастатин накопичується у печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному зальбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%).Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системицитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмірозувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншуучасть. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил талактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин,лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незмінному стані зфекаліями (включаючи абсорбований та не абсорбований розувастатин). Іншачастина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середнійгеометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%).Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процесі печінковогозахоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконуєважливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Приприйомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих.

Вік і стать не впливають на фармакокінетику розувастатину.

Етнічні групи.

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих азіатськоїраси, що мешкають в Азії, показали збільшення AUC (площа під кривою“концентрація-час”) та C_max приблизно удвічі, порівнюючи зпоказниками європейців, що мешкають у Європі та Азії. Впливу генетичнихфакторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності уфармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різнихетнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці середєвропейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівеньконцентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі суттєво не змінюється. Упацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв)концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазміпацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж уздорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявленозбільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижчеза шкалою Чайлд-Пью. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-Пьюспостерігалось подовження періоду напіввиведення що найменше удвічі. Досвідзастосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-Пьювідсутній.

Показання для застосування.

Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа,включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішанагіперхолестеринемія (тип ІІв) як доповнення до дієти, коли дієта та іншінемедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) єнедостатніми.

Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія якдоповнення до дієти та іншої холестеринзнижувальної терапії (наприклад,ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія не підходить пацієнту.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слідпризначити стандартну гіполіпідемічну дієту, якої він повинен дотримуватися іпід час лікування Крестором. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від метитерапії та відповіді на лікування, керуючись рекомендаціями про цільові рівніліпідів.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів,які починають лікування препаратом або яких переводять з прийому інших ГМГ-КоАредуктази, повинна становити 5 або 10 мг на добу. Для вибору початкової дозислід керуватися індивідуальним рівнем холестерину та враховувати ризиксерцево-судинних ускладнень у майбутньому, а також ризик розвитку небажанихявищ. За необхідності, дозу можна збільшувати до наступної не раніше, ніж через4 тижні (див. розділ “Фармакодинаміка”). У зв’язку з підвищеним ризикомрозвитку небажаних явищ при прийомі 40 мг Крестору порівняно з меншими дозами,збільшення дози до 40 мг можливе через 4 тижні лікування лише у пацієнтів зважкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судиннихускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких небуло досягнуто бажаного результату при застосуванні 20 мг та якізнаходитимуться під ретельним наглядом спеціалістів. Особливий наглядрекомендований на початку прийому 40 мг препарату.

Крестор приймають внутрішньо, не розжовуючи,таблетку ковтають цілою, запиваючи водою. Крестор можна приймати у будь-якийчас незалежно від прийому їжі.

Пацієнти похилого віку

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкогоступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Пацієнти з нирковою недостатністюсереднього ступеня важкості повинні починати лікування Крестором з дози 5 мг надобу.

Максимальна добова доза для пацієнтів знирковою недостатністю легкого ступеня важкості становить 40 мг, для пацієнтівз нирковою недостатністю середнього ступеня важкості - 20 мг.

Застосування всіх доз Крестору протипоказанепацієнтам з важким перебігом ниркової недостатності.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам знирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <60мл/хв., див. розділи “Протипоказання” та “Фармакокінетика”).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Досвід застосування препарату у пацієнтів зпечінковою недостатністю з балом вище 9 за шкалою Чайльд-Пью відсутній. Кресторпротипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії.

Етнічні групи

При вивченні фармакокінетичних параметріврозувастатину у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відзначалосязбільшення його системної концентрації у пацієнтів азійської раси. Такимпацієнтам слід починати лікування з дози 5 мг. Доза 40 мг протипоказана.Максимальна добова доза становить 20 мг.

Пацієнти, що мають схильність до розвиткуміопатії (див розділ “Протипоказання”)

Початкова доза для цієї групи пацієнтівстановить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана. Максимальна добова доза становить 20мг.

Побічна дія. Небажані явища, які спостерігались під часлікування Крестором, були помірно вираженими та проходили самостійно. Частотаприпинення лікування через небажані явища під час проведення клінічнихдосліджень була менше 4%. Частота виникнення небажаних явищ оцінювалася затакою шкалою: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100),рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

З боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості, включаючиангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, нудота, біль у животі.

З боку шкіри та придатків

Нечасто: свербіж, висип та кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи

Часто: міалгія.

Рідко: міопатія та рабдоміоліз.

Загальні розлади

Часто: астенія.

Як і при застосуванні інших інгібіторівГМГ-КоА редуктази, частота виникнення небажаних явищ дозозалежна.

З боку сечовивідної системи: у пацієнтів, якіприймають Крестор, може виявитися протеїнурія, в основному канальцева. Змінакількості білка у сечі (від відсутності до слідів або до ++ та більше)спостерігалася у <1% пацієнтів, які отримували 10 - 20 мг препарату, таприблизно у 3% - які приймали 40 мг. Незначні зміни кількості білка у сечіспостерігались при прийомі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшуваласяабо зникала при продовженні терапії і не є ознакою виникнення гострого абопрогресування існуючого захворювання нирок.

З боку скелетної мускулатури: міалгію,міопатію та рідко рабдоміоліз спостерігали у пацієнтів, які приймали всі дози іособливо у тих, хто приймав препарат у дозі більше 20 мг.

Дозозалежне підвищення рівнякреатинфосфокінази (КФК) спостерігалось у пацієнтів, які приймали розувастатин;у більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. Припідвищенні рівня КФК (у 5 та більше разів порівняно з верхньою межею норми)терапія розувастатином повинна бути призупинена.

З боку печінки: як і при прийомі іншихінгібіторів ГМГ-КоА редуктази, спостерігалось дозозалежне підвищення рівнівтрансаміназ у невеликої кількості пацієнтів. У більшості випадків воно булонезначним, безсимптомним та тимчасовим.

Крім вищевказаного, після впровадженнялікарського засобу у широку медичну практику спостерігались такі явища:

З боку гепато-біліарної системи

Рідко: підвищення рівнів трансаміназ.

Дуже рідко: жовтяниця, гепатит.

З боку скелетно-м’язової системи

Рідко: артралгія.

З боку нервової системи

Дуже рідко: полінейропатія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до розувастатину або добудь-якого компонента таблетки;

захворювання печінки в активній фазі,включаючи стійке підвищення рівнів трансаміназ, яке неможливо пояснити, табудь-яке підвищення рівнів трансаміназ у 3 та більше разів, порівнюючи зверхньою межею норми;

виражене порушення функції нирок (кліренскреатиніну <30 мл/хв.);

міопатія;

одночасне застосування циклоспорину;

вагітність та лактація;

препарат не призначають жінкам, які незастосовують адекватні засоби контрацепції;

вік до 18 років.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам, якімають підвищений ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такими факторами є:

ниркова недостатність середнього ступеняважкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв.);

гіпотиреоїдизм;

наявність спадкових захворювань м’язів віндивідуальному або сімейному анамнезі;

міотоксичність, викликана іншимиінгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами в анамнезі;

зловживання алкоголем;

стани, які можуть призвести до підвищенняконцентрації розувастатину у плазмі;

належність до азіатської раси;

одночасне застосування фібратів.

Передозування.Специфічного лікування передозування немає.Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контрольфункції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Особливості застосування.

Перед початком лікування.

Крестор, як і інші інгібітори ГМГ-КоАредуктази, слід призначати з обережністю пацієнтам, які мають схильність дорозвитку міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику можуть бути:

ниркова недостатність;

гіпотиреоїдизм;

наявність спадкових захворювань м’язів віндивідуальному або сімейному анамнезі;

міотоксичність, викликана прийомом іншихінгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів в анамнезі;

зловживання алкоголем;

вік більше 70 років;

стани, які можуть призвести до підвищенняконцентрації розувастатину у плазмі;

одночасне застосування фібратів.

У таких випадках слід враховуватиспіввідношення ризику та користі від лікування; за такими пацієнтами слідретельно наглядати. Якщо рівень КФК значно підвищений (у 5 разів вищий, ніжверхня межа норми) ще до початку терапії, призначати розувастатин не слід.

Під час лікування слід поінформуватипацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадкинесподіваного м’язового болю, м’язової слабкості або спазмів, особливо, якщовони поєднуються з нездужанням та пропасницею. У таких пацієнтів слід визначитирівень КФК. Лікування слід припинити, якщо рівень КФК значно збільшений (у 5 табільше разів, порівнюючи з верхньою межею норми) або, якщо м’язові симптомирізко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо рівень КФК недосягає 5-разового збільшення, порівнюючи з верхньою межею норми). Якщосимптоми зникають і рівень КФК повертається до фізіологічних рівнів, слідрозглядати можливість повторного призначення Крестору або інших інгібіторівГМГ-КоА редуктази у менших дозах. За пацієнтом слід ретельно наглядати.Рутинний контроль КФК за відсутності симптомів недоцільний. Під час проведенняклінічних досліджень не було ознак посилення впливу на скелетну мускулатуру приприйомі Крестору та супутньої терапії. Однак повідомлялось про збільшеннявипадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоАредуктази одночасно з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, зциклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами,інгібіторами протеаз та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил збільшує ризиквиникнення міопатії при одночасному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоАредуктази. Тому не рекомендується одночасно призначати Крестор та гемфіброзил.Слід ретельно оцінити співвідношення ризику та можливої користі при одночасномупризначенні Крестору та фібратів або ніацину.

Одночасне застосування Крестору у дозі 40 мгз фібратами протипоказане.

Крестор на слід призначати пацієнтам згострими важкими станами, такими, як сепсис, гіпотензія, обширні хірургічнівтручання, травма, важкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення абонеконтрольована епілепсія, що можуть бути факторами ризику розвиткуміопатії/рабдоміолізу.

Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримуваливисокі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалась канальцева протеїнурія,яка у більшості випадків була тимчасовою або короткочасною. Ця протеїнурія небула свідченням виникнення гострого або прогресування існуючого захворюваннянирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендуєтьсяперіодично контролювати показники функції нирок протягом лікування.

Вплив на скелетну мускулатуру. При лікуванніКрестором (особливо у дозах >20 мг) спостерігались ефекти з боку скелетноїмускулатури, такі як міалгія, міопатія та рідко, рабдоміоміз.

Визначення креатинфосфокінази (КФК).Визначення КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або принаявності інших вірогідних причин збільшення КФК, що може призвести донеправильної інтерпретації отриманих результатів. У випадку, коли вихіднийрівень КФК збільшений (у 5 разів вищий, ніж верхня межа норми), повторний тестслід провести через 5 – 7 днів. Не слід починати терапію, якщо повторний тестпідтвердить вихідний високий рівень КФК (у 5 разів вищий, ніж верхня межанорми).

Діти. Ефективність та безпека застосування удітей не встановлені. Досвід застосування у педіатричній практиці обмеженийневеликою кількістю дітей (від 8 років та старше) з сімейною гомозиготноюгіперхолестеринемією. Застосовувати Крестор у дітей не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Циклоспорин: при одночасному застосуваннірозувастатину та циклоспорину площа під кривою “концентрація-час” (AUC)розувастатину була в середньому у 7 разів більшою, порівнюючи з показником,отриманим у здорових добровольців. Одночасне застосування не впливає наконцентрацію циклоспорину у плазмі.

Антагоністи вітаміну К: як і призастосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, на початку терапії та під часзбільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністивітаміну К (наприклад, варфарин), може спостерігатися збільшенняпротромбінового часу (INR – International Normalised Ratio). Відміна препаратуабо зменшення дози може призвести до зменшення INR. У таких випадкахрекомендується моніторинг INR.

Гемфіброзил та інші ліпідзнижувальні засоби:одночасне застосування розувастатину та геміфіброзилу призводить до збільшеннямаксимальної концентрації розувастатину у плазмі (C_max) та AUCрозувастатину удвічі. Фармакокінетична взаємодія з фібратами не очікується, алеє вірогідність фармакодинамічної взаємодії. Гемфіброзил, фенофібрати, іншіфібрати та ліпідзнижувальні дози нікотинової кислоти (дози більші абоеквівалентні 1г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасномузастосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо, у зв’язку з тим, щовони можуть викликати розвиток міопатії і при їх застосуванні як монотерапії.Таким пацієнтам рекомендується починати терапію з дози 5 мг на добу.

Антациди: одночасне застосуваннірозувастатину та антацидів, що містять алюмінію або магнію гідроксид,призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину на 50%. Цей ефектменш виражений, якщо антациди приймають через 2 години після прийомурозувастатиту. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалось.

Еритроміцин: одночасне призначеннярозувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20%та C_max розувастатину на 30%. Така взаємодія може виникнути черезпосилення моторики кишечнику в результаті прийому еритроміцину.

Оральні контрацептиви/гормонзамісна терапія:одночасне застосування розувастатину та оральних контрацептивів збільшує AUCетинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке збільшенняконцентрації у плазмі слід враховувати при призначенні дози контрацептивів.Фармакокінетичні дані про одночасне застосування Крестору та гормонзамісноїтерапії відсутні, тому таку взаємодію не можна виключити. Однак така комбінаціяшироко використовувалася під час проведення клінічних досліджень і добрепереносилась пацієнтами.

Інші лікарські засоби: клінічно значущоївзаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти цитохрому P450: результатидосліджень in vitro та in vivo показали, що розувастатин не є ні інгібітором,ні індуктором ферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабкимсубстратом для цих ферментів. Не відзначалося клінічно значущої взаємодії міжрозувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) абокетоконазолом (інгібітором CYP 2А6 та CYP 3A4). Одночасний прийом розувастатинута ітраконазолу (інгібітора CYP 3A4) збільшує AUC розувастатину на 28% (не маєклінічного значення). Таким чином, взаємодії, пов’язаної з метаболізмомцитохрому Р450, не очікується.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30˚С. Термін придатності – 3 роки.