ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
АРАВА®
(ARAVA®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: лефлуномід;N-(4’-трифторметилфеніл)-5-метил-
ізоксазол-4-карбоксіамід;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, білого або майжебілого кольору, вкриті оболонкою, з відтиском на одному боці: “ZBN”;
таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору,вкриті оболонкою, сферичної форми, звідтиском на одному боці: “ZBO”;
таблетки 100 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкритіоболонкою, з відтиском на одному боці “ZBP”;
склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний,повідон К25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат,лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000;
1 таблетка 20 мг містить 20 мг лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний,повідон К25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат,лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза),тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;
1 таблетка 100 мг містить 100 мглефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, тальк,кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактозимоногідрат;
оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), макрогол 8000.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А13.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід -імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтезпіримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, щовиявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, яківідіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких якревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль упозитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявахпсоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням.Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивнихT-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ всиновіальній оболонці та синовіальній рідині і підвищеній експресії типовихзапальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).
Фармакокінетика. Лефлуномід швидкоперетворюється на активний метаболіт А771726 шляхом первинного метаболізму встінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідому трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі,фекаліях. В інших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначнихконцентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли вплазмі, був А771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активністьлефлуноміду in vivo.
Абсорбція. Дані відносно абсорбції,отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом, свідчать, щоабсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальноїконцентрації А771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 год післяоднократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.
Встановлено, що тривалість періоду длядосягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяціщоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударнадоза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим наревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними длябудь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефектбув тісно пов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозоюлефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмістановить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийоміперевищує таку при однократному у 33-35 разів.
Розподіл. У плазмі людини А771726інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А771726становить приблизно 0,62%. Зв’язування А771726 є лінійним у всьому діапазонітерапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А771726 з білком можепризвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жоднихклінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. Занаявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А771726 невеликий(приблизно 11 літрів).
Метаболізм. Лефлуномідметаболізується до первинного (А771726) та великої кількості метаболітів унезначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланіліном). Метаболічнатрансформація лефлуноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 неконтролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних іцитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використаннямциметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому Р450) та рифампіцину(неспецифічного індуктора цитохрому Р450) свідчать, що in vivo CYP ферментилише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.
Виведення. Виведення А771726 відбуваєтьсяповільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напіввиведенняу хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дозилефлуноміду радіоактивність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі.А771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введенняпрепарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуномідута оксанілова кислота (похідне А771726). Головний компонент, що був наявний уфекаліях, - А771726.
Пероральне введення хворому суспензіїподрібненого активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшуєвиведення А771726 та знижує його концентрацію у плазмі. Вважають, що подібнийефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериваннюкишково-печінкової рециркуляції.
Фармакокінетика при нирковій недостатності.100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійномуперитонеальному діалізі (ППД).
Фармакокінетика А771726 упацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців.Швидшу елімінацію А771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Цебуло спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках збілками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що,незважаючи на зростання кліренсу А771726 приблизно удвічі, термінальний періодпівжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об''ємрозподілу також зростає.
Фармакокінетика при печінковій недостатності.Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає.Оскільки активний метаболіт А771726 має високий ступінь зв’язування з білком івиводиться шляхом печінкового метаболізму і з жовчю, порушення функції печінкиможе впливати на ці процеси.
Фармакокінетика у дітей
Фармакокінетичні характеристики А771726 після перорального введеннялефлуноміду вивчалися у 73 дітей, які страждають на ювенільний ревматоїднийполіартрит. Вік хворих становив 3 - 17 років. Результати популяційного фармакокінетичногоаналізу цих випробувань показали, що діти вагою <= 40 кг мають зниженусистемну експозицію (що вимірюється за Сss) А771726 у порівнянні з дорослимихворими на ревматоїдний артрит.
Фармакокінетика у літніх
У хворих похилого віку (65 років і більше)фармакокінетичні дані, хоча й обмежені, приблизно відповідають середній віковійгрупі.
Показання для застосування.
· Лікуванняактивної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.
· Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.
Спосіб застосування та дози. Лефлуномід призначається в якості “хворобо-модифікуючого антиревматичного засобу” (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом маєпризначати і контролювати спеціаліст, у якого є необхідний досвід лікуванняревматоїдного і псоріатичного артриту.
Терапія лефлуномідом починається з дозинасичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу дорослим протягом трьох днів.Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу приревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситьсяпацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована підтримуюча доза для лікуванняактивної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг 1 раз на добу.
Лікувальний ефект починає виявлятися через4-6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців відпочатку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.
Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекціядози не потрібна.
Пацієнтиз помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.
Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, тазапивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.
Побічна дія.
Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ
Поширені >1/100, <1/10; непоширені >1/1000, <1/100;поодинокі >1/10000, <1/1000; дуже поодинокі <1/10000.
Інфекції та інвазії
Поодиноко: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістюлетального результату.
Які інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різногороду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції.Таким чином, може зрости ризикінфекційних захворювань (зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії).
Система кровотворення і лімфатична система
Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл).
Непоширені: анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/мкл).
Поодинокі: еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити < 2000/мкл),панцитопенія (очевидно за рахунок антипроліферативної дії).
Дуже поодинокі: агранулоцитоз.
Нещодавнє, супутнє або наступне використання потенційно мієлотоксичнихагентів може бути пов’язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.
Ризик виникнення злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань,зростає при використанні деяких імунодепресивних препаратів.
Імунна система
Поширені: легкі алергійні реакції
Дуже поодинокі: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції,васкуліти, синдром Лайєлла.
Порушення обміну речовин
Поширені: анорексія, втрата маси тіла (як правило незначна)
Непоширені: гіпокаліємія.
Психіатричні порушення
Непоширені: тривога.
Нервова система
Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.
Дуже поодинокі: периферична нейропатія.
Серцево-судинна система
Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.
Поодинокі: виражене підвищення артеріального тиску
Дихальна система і медіастинальні порушення
Поодинокі:інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію), зможливим летальним результатом.
Шлунково-кишковий тракт
Поширені: понос, нудота, блювання, захворювання слизової ротовоїпорожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразка губ), болі у черевнійпорожнині.
Поодинокі: порушення смакових відчуттів.
Дуже поодинокі: панкреатит.
Гепато-біліарна система
Поширені:підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – ГГТі ЩФ, гіпербілірубінемія.
Поодинокі: гепатит, жовтяниця/холестаз.
Дуже поодинокі: тяжкі ураження печінки, такі як печінкованедостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летальногокінця.
Шкіра і підшкірна тканина
Поширені: посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри, висипання(у тому числі макуло-папульозне), свербіж.
Поодинокі: кропив''янка
Дуже поодинокі: синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема.
Опорно-руховий апарат
Поширені: тендовагініт.
Непоширені: розрив сухожиль
Інші
Поширені: астенія.
Може спостерігатися легка гіперліпідемія. Рівень сечової кислоти, якправило, знижується.
Лабораторні дані, клінічне значення яких не встановлено, включають невеликезбільшення рівнів лактатдегідрогенази і креатинфосфокінази в плазмі крові.Нетиповим проявом є легка гіпофосфатемія.
Не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшенняконцентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.
Активний метаболіт лефлуноміду, А771726, характеризується тривалимперіодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжкихнебажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідно швидке виведення А771726 зінших причин, слід проводити процедуру “елімінації”, описану в розділі“Особливості застосування”. Процедуру можна повторити за клінічнимипоказниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдромуСтівенса – Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної процедури“елімінації” обов’язкове.
Протипоказання. Препарат Арава®протипоказаний:
· хворим з підвищеною чутливістю долефлуноміду (особливо в анамнезі з синдромом Стівенса-Джонсона, токсичнимепідермальним некролізом, поліформною еритемою) або до інших компонентівпрепарату;
хворим з порушеннями функції печінки;
хворим з тяжкими імунодефіцитними станами (у т.ч. СНІД);
хворим з вираженими порушеннями кістковомозкового кровотворення або вираженоюанемією, лейкопенією, тромбоцитопенією внаслідок інших причин (окрімревматоїдного або псоріатичного артриту);
хворим з інфекціями тяжкого перебігу;
хворим з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (через незначнийдосвід клінічних спостережень у цій групі хворих);
хворим з тяжкою гіпопротеїнемією (у т.ч. при нефротичному синдромі);
· вагітним жінкам або жінкам дітородного віку, які незастосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, заумови, що рівень активного метаболіту в плазмі становить понад 0,02 мг/л.
Необхідно виключити можливість вагітності передпочатком лікування лефлуномідом!
· Жінки не повинні приймати лефлуномід у період грудноговигодовування.
· Арава® не рекомендується для лікування хворихвіком до 18 років, тому що її ефективність і безпечність при ювенільномуревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені.
Передозування. Не повідомлялося про прояви побічних ефектів убільшості випадків надходження інформації про передозування. Побічні дії, яківиникали, відповідали інформації щодо безпечності застосування для препаратуАрава®.
Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, якіприймали Араву® у добових дозах, що у п''ять разівперевищували рекомендовані, а також про випадки гострого передозуванняпрепарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, якіспостерігались, були діарея, біль у животі, нудота, лейкопенія, анемія,підвищення показників печінкових ферментів, свербіж і висипання.
Лікування передозування. У випадках передозування рекомендованозастосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведенняпрепарату з організму.
Призначення холестираміну перорально по 8 гтри рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А771726 у плазмі крові утрьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 год і на 49-65 % –протягом 48 год від початку його застосування.
Застосування активованого вугілля(суспензія, приготована з порошку) перорально або через назогастральний зонд(50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівеньвмісту активного метаболіту А771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 %– протягом 48 годин від початку його застосування.
Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.
Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторногоперитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболітлефлуноміду А 771726 не діалізується.
Особливості застосування.
Препарат Арава®може призначатися тільки при ретельному медичному контролі!
Спільного застосування гепато- абогематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату) слід уникати.
Активний метаболіт лефлуномідуА771726, характеризується тривалим періодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4тижнів. Серйозні побічні ефекти (гепатотоксичність, гематотоксичність абоалергійні реакції) можуть виникнути навіть після припинення лікуванняпрепаратом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході наприймання іншого базисного препарату (напр., метотрексату) після лікуваннялефлуномідом слід проводити процедуру “елімінації".
Реакції з боку печінки
При лікуванні лефлуномідомвідзначалися поодинокі випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі злетальним результатом. Більшість таких випадків відбувалася протягом перших 6міс. лікування. Часто мало місце одночасне застосування інших гепатотоксичнихпрепаратів. Вважається загальноприйнятим, що необхідно суворо дотримуватисярекомендацій з контролю.
КонтрольАЛТ (SGРТ), так само як і повний аналіз крові, повинні проводитися з однаковоючастотою (кожні 2 тижні) під час перших шести місяців лікування, і кожні 8тижнів згодом.
При підвищенні АЛТ (SGРТ) у два-трирази порівняно з верхньою межею норми слід розглянути можливість зниження дози з20 мг до 10 мг, і обов’язково проводити щотижневий контроль. Якщо підвищенняАЛТ (SGРТ) більше, як у 2 рази вище верхньої межі норми зберігається абовеличина підвищення перевищує трикратну величину верхньої межі норми,лефлуномід слід відмінити і почати процедуру “елімінації”. Рекомендуєтьсяконтролювати печінкові ферменти і після закінчення лікування лефлуномідом, доповернення їх до нормального рівня.
У зв’язку з потенціалом адитивноїгепатотоксичності в ході лікування лефлуномідом рекомендується утримуватися відвживання алкоголю.
Оскільки активний метаболітлефлуноміду, А771726, суттєво зв’язується з білками і виводиться черезметаболізм у печінці та біліарну секрецію, ймовірно, що рівні А771726 у плазміу хворих з гіпопротеїнемією підвищені. Арава® протипоказана хворим зтяжкою гіпопротеїнемією або порушенням функції печінки.
Гематологічні реакції
Разом з АЛТ, до призначеннялефлуноміду, кожні два тижні в ході перших 6 місяців лікування, і кожні 8тижнів згодом, повинен проводитися повний аналіз крові, включаючи лейкоцитоарнуформулу і число тромбоцитів.
У хворих з анемією, лейкопенієюта/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеною кістковомозковою функцієюабо з ризиком її пригнічення, небезпечність розвитку гематологічних порушеньзростає. Якщо такі явища спостерігаються, необхідно розглянути можливістьпроведення процедури “елімінації” з метою зниження рівня активного метаболіту вплазмі.
При тяжких гематологічних реакціях,у тому числі панцитопенії, Арава® або всі мієлосупресори, щозастосовуються одночасно, повинні бути відмінені й розпочата процедура“елімінації”.
Комбінації з іншимитерапевтичними схемами
Застосування лефлуноміду разом зантималярійними препаратами, що використовуються при ревматичних захворюваннях(хлорохіном і гідроксихлорохіном), внутрішньом’язовим або пероральним золотом,D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за виняткомметотрексату) дотепер не вивчалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією,особливо довгостроковою, невідомий. Оскільки така терапія може призвести дододаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- абогематотоксичності), комбінація з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) нерекомендується.
З обережністю слід призначатилефлуномід з препаратами, крім НСПР, що метаболізується ферментною системоюцитохрому P450 2С9 (фенітоїн, варфарин, фенпрокумон і толбутамід).
Переведення на іншіпрепарати
Оскільки лефлуномід присутній ворганізмі довго, переведення на інші ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) безпроведення процедури “елімінації” може підвищувати можливість додатковогоризику навіть протягом тривалого часу після переведення (кінетичні взаємодії,токсичність відносно окремих органів).
Аналогічно, нещодавнє застосуваннягепатотоксичних або гематотоксичних засобів (наприклад, метотрексат) можепризвести до збільшення побічних ефектів. Тому перед початком лікуваннялефлуномідом необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик, і післяпереведення рекомендується певний час ретельно спостерігати за хворим.
Шкірні реакції
У випадку виникнення виразковогостоматиту застосування лефлуноміду повинно бути припинене.
У хворих, які одержували лікуваннялефлуномідом, відзначали дуже поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона аботоксичного епідермального некролізу. Якщо спостерігаються реакції з бокушкірних покривів та/або слизових, що дозволяє припустити розвиток такихсерйозних явищ, Арава® і будь-які інші, що можливо застосовуються,лікарські засоби повинні бути відмінені, і негайно розпочата процедура “елімінації”лефлуноміду. У таких випадках необхідна повна “елімінація”. Спроби повторногозастосування лефлуноміду протипоказані.
Інфекції
Відомо, що препарати, які мають імуносупресивні властивості – подібнілефлуноміду – роблять хворих більш чутливими до різного роду інфекцій,включаючи опортуністичні інфекції. Інфекції можуть мати більш тяжкий характер ітому вимагати більш раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкогоінфекційного захворювання може знадобитися припинення лікування лефлуномідом і проведенняпроцедури “відмивання”, описаної нижче.
Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією натуберкулін через ризик реактивації туберкульозу.
Реакції дихальних шляхів
При терапії лефлуномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневогопроцесу. Інтерстиціальний легеневий процес – потенційно летальне захворювання,що може виникнути в ході лікування. Такі легеневі симптоми, як кашель і диспноєможуть стати причиною приймання прийому лефлуноміду і проведення подальшогообстеження.
Артеріальний тиск
Перед початкомлікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати рівеньартеріального тиску.
Рекомендації для чоловіків
Чоловіки, які одержують лікування лефлуномідом,повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату і пронеобхідність використовувати в ході лікування адекватні засоби контрацепції.
Відсутні дані проризик виникнення фетотоксичності (пов’язаної з токсичним впливом препарату насперматозоїди) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експерименти натваринах у цьому напрямі не були проведені. Для максимального зменшенняможливого ризику чоловікам при плануванні зачаття дитини необхідно припинитиприймання лефлуноміду і використовувати холестирамін по 8 г 3 рази на добупротягом 11 днів або по 50 г подрібненого в порошок активованого вугілля 4 разина добу протягом 11 днів.
У будь-якому разі спочаткувизначають концентрацію А771726 у плазмі. Потім концентрація А771726 повиннабути знову визначена через 14 днів як мінімум. Якщо обидва значення нижче 0,02мг/л і після періоду вичікування принаймні 3 місяці, ризик фетотоксичності дуженизький.
Процедура “елімінації”
Процедура “елімінації” можепроводитись тільки спеціально навченим спеціалістом та при ретельному медичномуконтролі!
Холестираміну дозі по 8 г перорально приймається 3 рази на добу; в якості альтернативи – по50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу.Тривалість повної “елімінації”, як правило, становить 11 днів. Тривалість можебути модифікована залежно від клінічних або лабораторних показників.
Лактоза
Хворі, які страждають на спадкоємну непереносимість глюкози, дефіцитлактози Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні прийматипрепарат Арава®.
Вагітність ігрудне вигодовування
Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А771726, спричиняєтяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату в період вагітності.
Препарат Арава® протипоказаний привагітності!
Жінкидітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом2 років після закінчення лікування препаратом Арава® (див. “періодочікування” нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений“період елімінації” нижче).
Необхідно виключити можливість вагітності перед початкомлікування лефлуномідом!
Хвора має бути попереджена, що у випадку затримки місячних або занаявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона повинна негайноповідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявитьсяпозитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючипрепарат, і повідомити про це пацієнтці.
При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода черезприймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту вкрові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, якаописується нижче.
Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендуютьвиконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшенняможливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726 нижча за 0,02мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода).
Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в кровіза допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першійзатримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.
Період “очікування”
Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вище 0,02мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшуєтьсядо рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.
Вперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінченнядворічного періоду очікування.
Повторноконцентрація А771726 у плазмі крові визначається, як мінімум, через 14 днів.Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.
Процедура “елімінації”
Після припинення лікування лефлуномідом:
· холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;
· в якості альтернативи перорально по 50 г активованого вугілля,подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу протягом 11 днів.
Незалежновід обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, зінтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, післячого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі впершезафіксована концентрація А771726 нижче 0,02мг/л. Жінкам дітородного віку слідповідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки післявідміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійноїконтрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведенняпроцедури “елімінації”.
І холестирамін,і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів,тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії в період“елімінації”. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.
Дослідження натваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко.У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.
Вплив на здатність керуватиавтомобілем і працювати з машинами і складними механізмами.
У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, можепорушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхіднуреакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілемі працювати зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випадкахнещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою®застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також призастосуванні цих препаратів після лікування Аравою® без урахуванняперіоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.
Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкогота значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду.Вважається, що це обумовлено порушенням рециркуляції А771726 у печінці і тонкійкишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.
При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом таметотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.
Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) іметотрексатом (10-25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит невиявлено.
In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом ітрифазними контрацептивами.
Існуютьповідомлення про збільшення протромбінового часу при використанні лефлуноміду впоєднанні з варфарином.
Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, якізастосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони),препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном,азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином,метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.
Дані про несумісність лефлуноміду з іншимипрепаратами відсутні.
Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохромуP4502C9 (CYP2C9). До лікарських засобів, що метаболізуються за допомогоюCYP2C9, належать фенітоїн, толбутамід, варварин і фенопрокумон.
Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи нестероїднихпротизапальних засобів та/або низькими дозами кортикостероїдів до початкулікування Аравою®, можуть продовжувати їх приймання одночасно зАравою®.
Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та йогометаболітів, точно невідомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином(неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність істотноївзаємодії. Після супутнього введення однократної дози лефлуноміду особам, якіодержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохромуР450), пікові рівні А771726 зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривоюконцентрація-час істотно не змінилась. Механізм цього ефекту невідомий.
Вакцинація.
Клінічних даних про ефективність і безпечність вакцинації у періодприймання лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами нерекомендована. Тривалий період напіввиведення препарату вимагає визначеннятермінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припиненнялікування лефлуномідом.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25ºС.Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступнихдля дітей.
Термін придатності - 3 роки.