ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

БІВАЛОС®

(BIVALOS®)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: стронцію ранелат;5-[біс(Карбоксиметил)аміно]-2-карбокси-4-ціано-3-тіофеноцетова кислота,дістронція сіль;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: гранули жовтого кольору;

склад: 1 пакетик містить стронцію ранелату 2 г;

допомiжнi речовини: аспартам, мальтодекстрин, манітол.

Форма випуску. Гранули для приготування суспензії.

Фармакотерапевтична група.

 Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Засоби, щовпливають на структуру та мінералізацію кісток.

Код ATC M05BX03.

Фармакологiчнi властивості.

Стронцію ранелат має подвійний механізм дії та призначається длялікування постменопаузального остеопорозу для зниження ризику переломів тілхребців і шийки стегна.

Фармакодинаміка

Дослідження in vitro, довели, що стронцію ранелат:

збільшує утворення кості в культурі кісткової тканини, а такожрозмноження попередників остеобластів і синтез колагену в культурі клітинкістки;

зменшує резорбцію кісткової тканини за рахунок зменшення диференціації остеокластіві зниження їхньої резорбційної активності.

Подвійний механізм дії призводить до ребалансування обмінних процесів укістковій тканині на користь остеогенезу.

В експериментальних дослідженнях стронцію ранелат підвищувавтрабекулярну кісткову масу, кількість трабекул і їхню товщину. Це призводило дозбільшення міцності кістки.

 Клінічні та експериментальні дослідження довели, що у кістковійтканині стронцій в основному адсорбується на поверхні кристалів апатиту йтільки у незначній кількості заміняє кальцій у кристалах апатиту у зановосформованій кістковій тканині. Стронцію ранелат не змінює характеристикикристалів кості.

При вивченні кісткових біоптатів клубового гребеня, які були одержанівключно до 60 місяців після початку терапії стронцієм ранелатом у дозі 2г/добу, не було відзначено будь-яких несприятливих ефектів відносно якостікістки або її мінералізації.

 Середня величина мінеральної щільності кістки (МЩК) при лікуванністронцієм ранелатом збільшується в порівнянні з вихідним рівнем приблизно на 4% у рік у поперековому відділі хребта й на 2 % у рік - в області шийки стегна,досягаючи через 3 роки (за даними різних досліджень) середньої величини 13–15 %та 5–6 %, відповідно.

 При застосуванні стронцію ранелату у порівнянні із плацебо, починаючиз 3-го місяця лікування й протягом 3 років терапії, відзначається підвищеннярівня біохімічних маркерів утворення кістки (кістково-специфічної лужноїфосфатази й С-термінального пропептиду проколагена типу I) і зниження рівнябіохімічних маркерів резорбції кістки (сироваткового С-телопептиду й перехреснозв’язаного N-телопептиду в сечі).

 Крім того відзначалося незначне зниження концентрації кальцію тапаратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові, підвищення концентраціїфосфору в крові й загальної активності лужної фосфатази, без будь-якихклінічних наслідків.

Фармакокiнетика.

Стронцію ранелат складається з двох атомів стабільного стронцію ймолекули ранелової кислоти. Органічна частина сполуки дозволяє досягти кращиххарактеристик відносно молекулярної маси, фармакокінетики й переносимостілікарського препарату. У зв’язку з високою полярністю, відзначається низькийступінь всмоктування, розподілу в тканинах і зв’язування ранелової кислоти збілками плазми крові. Ранелова кислота не кумулює в організмі, а також відсутнідані, що свідчать про її метаболічні перетворення в організмі тварин і людини.Після всмоктування ранелова кислота швидко виділяється нирками в незміненомувигляді.

Всмоктування та біодоступність

Абсолютна біодоступність стронцію після перорального застосування 2 гстронцію ранелату становить близько 25 % (у діапазоні 19–27 %). Максимальнаконцентрація в плазмі крові досягається через 3-5 годин після прийомуоднократної дози 2 г. Концентрація стабільної рівноваги досягається через 2 тижніпісля початку лікування. Застосування стронцію ранелату одночасно з кальціємабо їжею знижує біодоступність стронцію приблизно на 60-70 % у порівнянні зтим, коли препарат приймають через 3 години після їжі. У зв’язку з відносноповільним всмоктуванням стронцію, необхідно уникати прийому їжі й препаратівкальцію як перед, так і після прийому стронцію ранелату. Препарати вітаміну Dдля перорального застосування не впливають концентрацію стронцію.

Розподіл у тканинах

Об’єм розподілу стронцію становить близько 1 л/кг. Зв’язування стронціюз білками плазми крові людини низьке (25 %), стронцій має високу спорідненістьз кістковою тканиною. Вимірюванням концентрації стронцію в кісткових біоптатахклубового гребеня пацієнтів, яких лікували стронцієм ранелатом у дозі 2 г/добувключно до 60 місяців, встановлено, що величини концентрації стронцію в костіможуть досягати плато через 3 роки після початку лікування. Відсутні дані, щодокінетики виведення стронцію з кісток після закінчення терапії.

Біотрансформація

Як двовалентний катіон, стронцій не метаболізується. Стронцію ранелатне інгібує ферменти системи цитохрому P450.

Виведення

Виведення стронцію носить часо- і дозозалежний характер. Ефективнийперіод напів-виведення стронцію становить близько 60 год. Стронцій елімінуєтьсяз організму із сечею й калом. Величина його кліренсу із плазми крові становитьблизько 12 мл/хв (коефіцієнт варіації становить 22 %), а нирками — близько 7мл/хв (коефіцієнт варіації — 28 %).

Фармакокінетика в особливих клінічних ситуаціях.

Особи літнього віку

Популяційні дані з фармакокінетики свідчать про відсутність зв’язку міжвіком і швидкістю виведення стронцію в цільовій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Відсутні дані з фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функціїпечінки. Однак з урахуванням фармакокінетичних властивостей стронцію, у цьомувипадку не очікується будь-якого характерного ефекту.

Клінічна ефективність

Лікування постменопаузального остеопорозу:

Програма досліджень ефективності препарату у запобіганні переломівкісток складалася із двох плацебо-контрольованих досліджень: дослідження SOTIта дослідження TROPOS. В дослідження SOTI було включено 1649 жінок в періодпостменопаузи зі встановленим діагнозом остеопорозу (з низькою МЩК поперековоговідділу хребта та наявністю переломів в анамнезі більш ніж у половини жінок),середній вік учасниць дослідження склав 70 років. В дослідження TROPOS буловключено 5091 жінок у період постменопаузи зі встановленим діагнозом остеопороз(з низькою МЩК шийки стегна та наявністю переломів в анамнезі більш ніж уполовини жінок), середній вік учасниць дослідження склав 77 років. В обохдослідженнях брало участь 1556 пацієнток у віці старше 80 років на моментвключення у дослідження (що склало 23,1 % від всієї досліджуваної популяції).Крім застосування стронцію ранелату 2 г/добу або плацебо, пацієнтки протягомусього періоду проведення обох досліджень приймали добавки кальцію та вітамінуD.

 Прийом препарату знижував відносний ризик розвитку нових випадківпереломів хребців протягом 3 років на 41 % (дослідження SOTI табл. 1). Ефектбув статистично значущим починаючи з 1-го року дослідження. Подібні перевагибули продемонстровані й у жінок із наявністю множинних переломів до початкудослідження. Відносний ризик переломів хребців з наявністю клінічної картини(що визначали як переломи, супроводжувані болем у спині й/або зменшенням ростумінімум на 1 см) знизився на 38 %. В порівнянні з плацебо внаслідок прийомуБІВАЛОСу також скорочувалась кількість пацієнтів зі зменшенням росту мінімум на1 см. Результати вивчення якості життя за допомогою оцінки за спеціальноюшкалою QUALIOST, а також за бальній шкалі загального самопочуття на основізагальної шкали анкети SF-36, довели переваги препарату в порівнянні з плацебо.

Ефективність препарату у зниженні ризику розвитку нових випадківпереломів хребців була підтверджена в дослідженні TROPOS, у тому числі відноснопацієнток з остеопорозом, що не мали переломів до початку лікування.

 Аналіз об’єднаних даних досліджень SOTI та TROPOS показав, що упацієнток, старше 80 років, на момент включення у дослідження БІВАЛОС^®знижував відносний ризик розвитку нових переломів хребців на 32 % протягом 3років дослідження (частота випадків переломів при прийомі плацебо склала 26,5%, а при прийомі стронцію ранелату — 19,1 %).

 Серед пацієнток, у яких перед лікуванням відзначалися показникиМЩК поперекового відділу хребта й/або шийки стегна в діапазоні, характерномудля остеопенії, без наявності переломів в анамнезі, але мінімум з однимдодатковим фактором ризику виникнення переломів (N=176), БІВАЛОС^®протягом 3 років лікування знижував ризик розвитку першого перелому хребців на72 % (частота випадків перелому хребців при прийомі стронцію ранелата склала3,6 %, а при прийомі плацебо — 12,0 %).

 Після проведення дослідження TROPOS аналіз даних проводили впідгрупі пацієнток з високим ризиком переломів — МЩК шейки стегна приТ-критерії ≤ –3 SD (діапазон, використовуваний у дослідженні відповідав-2,4 SD за NHANES III) і вік ≥ 74 років. У цій групі ( n=1 977, тобто 40% пацієнтів, які брали участь у дослідженні TROPOS), БІВАЛОС^®протягом 3 років лікування знижував ризик переломів шийки стегна на 36 % упорівнянні із плацебо (табл. 2).

Показання для застосування.

Лікування постменопаузального остеопорозудля зниження ризику переломів тіл хребців і шийки стегна.

Спосіб застосування та дози.

Для пероральногозастосування.

Рекомендована добова доза становить 2 г стронцію ранелату (1 однодозовийпакет) на добу, перед застосуванням розчинити у склянці води.

БІВАЛОС^® слід приймати в інтервалах між прийомами їжі.

БІВАЛОС^® рекомендується приймати перед сном, бажано нераніше ніж через 2 години після прийому їжі. (див. розділ “Особливостізастосування”)

Вміст одного пакетика слід висипати в склянку, додати води та розмішатигранули у воді до утворення суспензії (рівномірного розподілу гранул у воді).Суспензію необхідно випити відразу ж після того, як її приготовано.

Термін придатності готової суспензії становить 24 години. Якщосуспензію не вдалося випити відразу після приготування, перед застосуванням, їїтреба розмішати.

БІВАЛОС^® (стронцію ранелат) призначений для довготривалогозастосування.

Пацієнти літнього віку, пацієнти з порушенням функції нирок, пацієнти зпорушенням функції печінки– див. розділ “Особливості застосування”.

Побічна дія.

Препарат БІВАЛОС^® вивчали у клінічних дослідженнях, у якихбрали участь близько 8 000 пацієнтів. Безпеку препарату при довготриваломузастосуванні оцінювали у жінок з остеопорозом у постменопаузальному періоді,яких лікували протягом 56 місяців стронцієм ранелатом у дозі 2 г/добу (n =3352) або призначали плацебо (n = 3317) протягом клінічних випробувань.Середній вік на момент включення в дослідження склав 75 років, а 23 % пацієнтівіз числа включених у дослідження мали вік 80—100 років.

Загальна частота побічних явищ при лікуванні стронцієм ранелатом невідрізнялася від такої при прийомі плацебо, і побічні явища, зазвичай, булислабко виражені й мали оборотній характер.

Найчастіше відзначалися такі побічні явища, як нудота й діарея, проякі, зазвичай, повідомляли на початку проведення терапії, після чого невідзначалося достовірних розходжень між порівнюваними групами. Відміна терапіїбула обумовлена в основному нудотою (1,3 % та 2,2 % у групі приймаючих плацебота приймаючих стронцію ранелат—відповідно).

Побічні реакції, які можна було пов’язати із застосуванням стронціюранелату, зазначені нижче, з використанням наступного правила: дуже часті (>1/10); часті (>1/100 та <1/10);нечасті (>1/1000 та <1/100); рідкі (>1/10 000 та <1/1000); дужерідкі (<1/10 000).

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль , порушення свідомості , пам’яті.

Нечасто: судоми.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота, діарея, рідке випорожнення.

Розлади з боку шкіри й підшкірних тканин

Часто: дерматит, екзема.

Нечасто: Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Клінічні дослідження, що тривали більше 4-х років показали, що річна частотавипадків венозної тромбоемболії (ВТЕ) при застосуванні стронцію ранелату упорівнянні із плацебо склала близько 0,7 %, при відносному ризику 1,42(довірчий інтервал 1,02; 1,98, р= 0,036) (див. розділ “Особливостізастосування”).

Показники лабораторних досліджень

Відзначалося оборотнє підвищення активності (в 3 рази вище верхньоїмежі норми) креатинкінази (КК) (її скелетно-м’язової фракції) у групі людей,які приймали стронцію ранелат 1,0 % у порівнянні з плацебо 0,4 %. У більшостівипадків, ці показники спонтанно поверталися до нормального рівня, без змінисхеми лікування.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжнихречовин препарату.

Передозування.

У клінічному дослідженні з вивчення впливу повторного введення здоровимжінкам у постменопаузальному періоді стронцію ранелату, у дозі 4 г на добупротягом більше 25 днів, була встановлена добра переносимість препарату.Одноразове застосування стронцію ранелату в дозах до 11 г у добровольців(здорових чоловіків молодого віку) не викликало розвитку будь-яких клінічнозначущих побічних реакцій.

Після епізодів передозування під час проведення клінічних досліджень(до 4 г/добу, при максимальній тривалості лікування 147 днів), не відзначалосярозвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.

З метою зменшення всмоктування активної речовини може бути кориснимприйом молока або антацидних засобів. У випадку значного передозуваннярекомендовано промити шлунок для видалення діючої речовини, що не встиглавсмоктатися.

Особливості застосування.

Пацієнтам, яких лікують стронцієм ранелатом, рекомендується приймативітамін D і препарати кальцію у випадку, якщо недостатньо їхнього надходження зїжею.

Прийом їжі, у тому числі молока й молочних продуктів, а такожлікарських препаратів, що містять кальцій, може знизити всмоктування табіодоступність стронцію ранелату приблизно на 60–70 %. Тому між прийомомпрепарату БІВАЛОС^® та вищезазначених речовин необхідно дотримуватисьінтервалу не менше 2 годин. З огляду на повільне всмоктування стронціюранелату, препарат БІВАЛОС^® рекомендується приймати перед сном,бажано не раніш ніж через 2 години після їжі.

Пацієнти літнього віку

Ефективність і безпека стронцію ранелату були встановлені в різнихвікових категорій (аж до віку 100 років на момент включення у дослідження)жінок у постменопаузальному періоді з наявністю остеопорозу. Відсутнянеобхідність у корекції дози залежно від віку.

Застосування при порушенні функції нирок

Пацієнти з нирковою недостатністю легкого й середнього ступеня тяжкості(кліренс креатиніну — 30–70 мл/хв) не потребують корекції дози. Стронціюранелат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у зв’язку з відсутністюданих.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рекомендуєтьсяперіодично проводити оцінку функції нирок. Питання про продовження терапіїпрепаратом Бівалос пацієнтів , у яких розвилася тяжка ниркова недостатність,варто вирішувати на основі індивідуального підходу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Стронцію ранелат не метаболізується, тому пацієнти з порушенням функціїпечінки не потребують корекції дози.

Застосування у дітей і підлітків

Не встановлена ефективність і безпека стронцію ранелату для дітей і підлітків,тому не рекомендується його застосування даним віковим групам.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Клінічні дослідження показали, що терапія стронцієм ранелатомасоціювалася з підвищенням річної частоти випадків венозної тромбоемболії(ВТЕ), у тому числі тромбоемболії легеневої артерії. Причина цього невстановлена. БІВАЛОС^® необхідно застосовувати з обережністюпацієнтам з підвищеним ризиком ВТЕ, включаючи пацієнтів із ВТЕ в анамнезі. Прилікуванні пацієнтів групи ризику або пацієнтів, у яких підвищився ризик ВТЕ,особливу увагу необхідно приділяти можливому розвитку ознак і симптомів ВТЕ йпроводити відповідну профілактику розвитку венозної тромбоемболії.

Стронцій може впливати на показники колориметричних методів визначенняконцентрації кальцію в крові й сечі. Тому для гарантії точної оцінкиконцентрації кальцію в крові й сечі, у клінічній практиці рекомендуєтьсявикористати метод атомно-емісійної спектрометрії з індуктивно зв’язаною плазмоюабо метод атомної абсорбційної спектрометрії.

БІВАЛОС^® містить речовину (аспартам), що є джереломфенілаланіну, що може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Вагітність та годування груддю

Препарат БІВАЛОС^® призначений тільки для застосуванняжінками у постменопаузальному періоді. Відсутні клінічні дані про впливстронцію ранелату у період вагітності. Експериментальні дослідження показали,що високі дози можуть спричинювати зворотні ефекти відносно кісткової тканинипотомства щурів і кроликів, яким давали препарат під час вагітності. Якщо понеобережності БІВАЛОС^® застосовують під час вагітності, лікуваннянеобхідно відмінити. Стронцій екскретується в грудне молоко. Стронцію ранелатне рекомендується призначати в період годування груддю.

Вплив на здатність керуватитранспортними засобами та працювати з точними механізмами.

Стронцію ранелат не впливає на здатність керувати транспортнимизасобами та працювати з точними механізмами. У разі появи ознак побічної діїнеобхідно бути обережними.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами.

Прийом лікарських препаратів,що містять кальцій, може знизити біодоступність стронцію ранелату приблизно на60–70 %. Тому між прийомом препарату БІВАЛОС^® та вищезазначенихлікарських засобів необхідно дотримуватись інтервалу не менше 2 год.

Антацидні препарати, щомістять алюмінію та магнію гідроксид.

Застосування алюмінію та магнію гідроксиду одночасно або менш ніж за 2години перед прийомом стронцію ранелату призводить до незначного зменшеннявсмоктування стронцію ранелату (зменшення AUC на 20–25 %). Застосуванняантацидних засобів через 2 години після прийому стронцію ранелату

практично не впливає на всмоктування стронцію ранелату. Саме томуантацидні засоби, що містять алюмінію та магнію гідроксид рекомендованоприймати щонайменше через дві години після прийому препарату БІВАЛОС^®.Однак, якщо важко дотримуватись прийому антацидних препаратів щонайменше черездві години після застосування препарату БІВАЛОС^® у зв’язку зрекомендованим застосуванням препарату БІВАЛОС® перед сном, то допускаєтьсяодночасний прийом препарату БІВАЛОС^® та антацидних препаратів.

Тетрациклін для перорального застоування та антибактеріальні препаратихінолонового ряду для перорального застосування.

 Двовалентні катіони стронцію ранелату можуть утворювати вшлунково-кишковому тракті комплекси із тетрацикліном для пероральногозастування й антибактеріальними препаратами з групи хінолонів для пероральногозастосування та зменшувати їх абсорбцію. Одночасне застосування стронціюранелату не рекомендується із зазначеними лікарськими засобами. Під часзастосування тетрациклінів або антибіотиків з групи хінолонів для пероральногозастосування, лікування препаратом БІВАЛОС^® слід тимчасовоприпинити.

Не відзначалося будь-якої взаємодії з пероральними препаратами вітамінуD.

Клінічні дослідження не виявили будь-якої взаємодії або підвищеннярівня стронцію в крові при застосуванні з лікарськими засобами, які вірогідноможуть призначатися цільовій групі пацієнтів одночасно із препаратом БІВАЛОС^®.До таких засобів відносяться: нестероїдні протизапальні препарати (включаючиацетилсаліцилову кислоту), аніліди (наприклад, парацетамол), антагоністи H₂-рецепторівта інгібітори протонного насосу, діуретики, дигоксин і серцеві глікозиди,органічні нітрати, які застосовують при захворюваннях серця, блокаторикальцієвих каналів, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензинуII, селективні агоністи бета₂-адренорецепторів, пероральніантикоагулянти, антиагреганти, статини, фібрати й похідні бензодіазепіну.

Умови та термінзберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не потребує особливих умов зберігання.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінченнятерміну придатності, зазначеного на упаковці.