ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

ЦЕДЕКС®

CEDAX®

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічнаназви: ceftibuten;(+)-(6R,7R)-7-[(z)-2-(2-аміно-4-тіазоліл)-4-карбокси-кротонамідо]-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-енe-2-карбоксилатдигідрат; існує у вигляді цис- і трансформ;

основні фізико-хімічнівластивості:

капсули: непрозорі капсули білогоабо жовтувато-білого кольору, з написом чорним чорнилом “Cedax^®”, щомістять порошок від білого до світлого жовтувато-коричнюватого кольору;

порошок для приготування суспензії:порошок від світло-жовтого до темно-жовтого кольору, що при розчиненні у водіутворює світло-жовту суспензію з характерним вишневим запахом;

склад:

капсули: 1 капсула міститьцефтибутену 400 мг;

допоміжні речовини: целюлозамікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; склад оболонкикапсули: титану діоксид, натрію лаурилсульфат, желатин, полісорбат-80;

порошок для приготування суспензії:1 мл готової суспензії містить цефтибутену 36 мг;

допоміжні речовини: полісорбат-80,симетикон, смола ксантанова, кремнію діоксид, титану діоксид, натрію бензоат,смакова добавка з вишневим присмаком, сахароза.

Форма випуску. Капсули. Порошок дляприготування суспензії.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби длясистемного застосування. Цефалоспорини. Код АТС J01D D14.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Цефтибутен – пероральний цефалоспориновий антибіотик III покоління.Цефтибутен, як і більшість інших бета-лактамних антибіотиків, чинитьбактерицидний ефект, пригнічуючи синтез клітинної стінки бактерій. Завдякисвоїй хімічній структурі цефтибутен є високостійким до дії бета-лактамаз.Більшість мікроорганізмів, що продукують бета-лактамази і є стійкими допеніцилінів та інших цефалоспоринів, можуть пригнічуватися цефтибутеном.

Мікробіологія. Цефтибутенвисокостійкий до плазмідних пеніциліназ і цефалоспориназ. Однак він руйнуєтьсяпід дією деяких хромосомних цефалоспориназ, що продукуються такимимікроорганізмами, як Citrobacter, Enterobacter і Bacteroides. Як і іншібета-лактами, цефтибутен не слід застосовувати при інфекціях, спричиненихштамами бактерій, стійкість яких до бета-лактамів зумовлена загальнимимеханізмами, такими як проникність або пеніцилінзв’язуючі білки (ПЗБ)(наприклад, пеніцилінорезистентний S.pneumoniae). Цефтибутен взаємодіє восновному з ПЗБ-3 Е.соlі, що призводить до утворення філаментозних форм приконцентрації, яка становить ¼ – ½ мінімальної пригнічуючоїконцентрації (МПК), та лізису при концентрації, що у два рази перевищує МПК.Мінімальна бактерицидна концентрація (МБК) для ампіцилін-чутливих таампіцилін-резистентних штамів Е.соlі приблизно дорівнює МПК.

Цефтибутен активний in vitro і вклінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів:грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae(за винятком пеніцилінорезистентних штамів); грамнегативні мікроорганізми: Haemophilusinfluenzae (штами, які продукують і не продукують бета-лактамази), Haemophilusparainfluenzae (штами, які продукують і не продукують бета-лактамази),Moraxella (Branhamella) catarrhalis (більшість бета-лактамаз-продукуючихштамів), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включаючи K.pneumoniae таK.oxytoca), індолпозитивний Proteus (включаючи P.vulgaris), а також інші видиProteae, наприклад, Providencia, P.mirabilis, Enterobacter spp. (включаючиE.cloacae та E.aerogenes), Salmonella spp., Shigella spp.

Цефтибутен активний in vitroвідносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективністьйого досі не встановлена: грампозитивні мікроорганізми: стрептококи групи С іG; грамнегативні мікроорганізми: Brucella, Neisseria, Aeromonas hydrophilia,Yersinia enterocolitica, Providencia rettgeri, Providencia stuartii та штамиCitrobacter, Morganella та Serratia, що не виробляють у великих кількостяххромосомні цефалоспоринази.

Цефтибутен не активний відносно стафілококів,ентерококів, Acinetobacter, Listeria, Flavobacterium та Pseudomonas spp.Цефтибутен має слабку активність відносно більшості анаеробів, включаючибільшість штамів Bacteroides. Цефтибутен-транс не має мікробіологічноїактивності in vitro та in vivo відносно тих же штамів.

Цедекс не активний відносно штамівCampylobacter та Yersinia.

Фармакокінетика. При внутрішньомуприйомі цефтибутен практично повністю всмоктується (90 %) і виводиться восновному в незмінному стані із сечею. За даними дослідження, максимальнаконцентрація в плазмі після одноразового внутрішнього прийому капсулицефтибутену по 400 мг становила в середньому приблизно 17 мкг/мл. Концентраціяв плазмі досягала піку між 2 і 3 годинами після одноразового прийому капсул по200 мг або 400 мг. Ступінь зв’язування цефтибутену з білками плазми не високий(62 – 64 %). Основна похідна цефтибутену, що циркулює в плазмі(цефтибутен-транс), очевидно, утворюється шляхом прямого перетворенняцефтибутену (цис-форми). Концентрація цефтибутену-транс в плазмі або сечізазвичай становить приблизно 10 % або менше від концентрації цефтибутену.

Біодоступність цефтибутену незалежить від дози в терапевтичному діапазоні доз (≤ 400 мг).

У молодих добровольців рівноважніконцентрації цефтибутену в плазмі (при застосуванні кожні 12 год.) досягалисьпісля прийому 5-ї дози. Помітної кумуляції препарату при повторномузастосуванні не відзначено.

Період напіввиведення цефтибутену зплазми становить від 2 до 4 год. (у середньому 2,5 год.) і не залежить від дозиабо схеми застосування.

Дослідження показали, що цефтибутенлегко проникає в рідини і тканини організму. В рідині шкірного пухиряконцентрація цефтибутену була однаковою з концентрацією у плазмі абоперевищувала її (порівнювали на основі площі під кривими “концентрація–час” –AUC). Цефтибутен проникав у рідину середнього вуха у дітей з гострим середнімотитом, де його концентрація наближалася до рівня в плазмі або перевищувалайого. Концентрації цефтибутену в тканині легенів становили приблизно 40 % відконцентрацій у плазмі. В назальних, трахеальних і бронхіальних секретах,бронхоальвеолярній лаважній рідині та її клітинній зависі концентраціїцефтибутену становили приблизно 46, 20, 24, 6 та 81 % від концентрацій уплазмі, відповідно.

Цефтибутен виявляли в сечі протягом24 год. після прийому 400 мг; з піковою концентрацією в сечі 264 мкг/мл, щодосягалась протягом перших 4 год.; найнижчий рівень концентрації в сечістановив 10,5 мкг/мл через 20–24 год. після одноразового прийому цефтибутену.

Адекватних даних щодо концентраціїцефтибутену в цереброспінальній рідині немає, однак при застосуванніпероральних цефалоспоринів їх вміст у цереброспінальній рідині зазвичай недосягає терапевтичного рівня.

У добровольців літнього вікурівноважні концентрації цефтибутену в плазмі (при застосуванні кожні 12 год.)досягались після прийому 5-ї дози. Середнє значення AUC у цій віковій групібуло трохи вищим за середнє значення AUC у молодих. Тільки незначну кумуляціюпрепарату при повторному застосуванні було відзначено у пацієнтів літньоговіку.

Фармакокінетика цефтибутену суттєвоне змінювалася при хронічному активному гепатиті, цирозі печінки, алкогольнійхворобі та інших захворюваннях печінки, що супроводжуються некрозомгепатоцитів.

AUC і період напіввиведенняцефтибутену з плазми збільшуються в міру наростання ниркової недостатності. Упацієнтів із кліренсом креатиніну < 5 мл/хв. AUC і період напіввиведеннябули в 7–8 разів вище, ніж у здорових осіб. Один сеанс гемодіалізу призводив довидалення приблизно 65 % цефтибутену з плазми.

Після одноразового пероральногоприйому цефтибутену в дозі 200 мг він не виявлявся в грудному молоці жінок, якігодують груддю.

Пероральний прийом Цедексу вкапсулах з висококалорійною (800 ккал) жирною їжею супроводжувався невеликимзниженням швидкості, але не ступеня всмоктування цефтибутену. В той же часприйом суспензії з висококалорійною жирною їжею спричиняв зміну швидкості таступеня всмоктування цефтибутену.

Показання для застосування.Лікуванняінфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами.

Інфекції верхніх дихальних шляхівта лор-органів, у тому числі фарингіт, тонзиліт і скарлатина у дорослих ідітей, гострий синусит у дорослих, середній отит у дітей.

Інфекції нижніх дихальних шляхів удорослих, включаючи гострий бронхіт, загострення хронічного бронхіту та гострупневмонію, в тих випадках, коли можлива пероральна терапія, тобто принегоспітальних інфекціях.

Інфекції сечових шляхів у дорослихі дітей, в тому числі ускладнені і неускладнені.

Ентерит та гастроентерит у дітей,спричинений Salmonella, Shigella або E.coli.

Спосіб застосування тадози. Тривалістьлікування Цедексом, як і іншими пероральними антибіотиками, зазвичай становить5–10 днів. При лікуванні інфекцій, спричинених Streptococcus pyogenes, Цедекс утерапевтичній дозі слід застосовувати протягом щонайменше 10 днів.

Дорослі. Рекомендована доза Цедексу– 400 мг/добу. Цедекс у капсулах можна застосовувати незалежно від прийому їжі.При лікуванні гострого бактеріального синуситу, гострого бронхіту, загостренняхронічного бронхіту й ускладнених і неускладнених інфекцій сечових шляхівпрепарат можна застосовувати по 400 мг 1 раз на добу.

При лікуванні негоспітальноїпневмонії у пацієнтів, яким доречна пероральна терапія, рекомендована дозастановить 200 мг кожні 12 годин.

Дорослі пацієнти з порушеноюфункцією нирок. При початковій недостатності нирок фармакокінетика Цедексуістотно не змінюється, тому коригувати дози потрібно тільки при зниженнікліренса креатиніну менш 50 мл/хв. Якщо кліренс креатиніну становить від 30 до49 мл/хв., добову дозу слід знизити до 200 мг. При кліренсі креатиніну від 5 до29 мл/хв. рекомендована добова доза становить 100 мг.

За необхідності зменшити кратністьзастосування Цедекс у дозі 400 мг можна застосовувати кожні 48 год. (черездень) при кліренсі креатиніну 30 – 49 мл/хв. та кожні 96 год. (через три дні)при кліренсі креатиніну 5 – 29 мл/хв.

Хворим, які отримують сеансигемодіалізу 2 або 3 рази на тиждень, Цедекс можна призначати по 400 мгнаприкінці кожного сеансу гемодіалізу.

Діти. Рекомендована доза Цедексу увиді суспензії становить 9 мг/кг/добу (максимум 400 мг/добу). При лікуванніфарингіту, що супроводжується або не супроводжується тонзилітом, гострогогнійного середнього отиту та ускладнених або неускладнених інфекцій сечовихшляхів препарат можна застосовувати 1 раз на добу.

При лікуванні гострогобактеріального ентериту у дітей добова доза може бути розподілена на 2 прийоми(по 4,5 мг/кг кожні 12 год.).

Дітям із масою тіла більше 45 кг абостарше 10 років препарат можна призначати в рекомендованій для дорослих дозі (уформі капсул).

Суспензію Цедексу слід приймати за1 – 2 год. до або після їжі.

Спосіб приготування суспензії.

Перед приготуванням суспензії слідструсити флакон із порошком. Налити необхідну кількість води (кімнатноїтемператури) в дозуючу скляночку до рівня отвору (25 мл) та додати двомапорціями до флакона з порошком. Слід ретельно струшувати флакон після кожногододавання води для рівномірного змочування та повного розчинення порошку. Приприготуванні таким чином утворюється 30 мл гомогенної суспензії.

Перед прийомом препарату флакон ізприготованою суспензією слід інтенсивно струшувати.

Побічна дія. У клінічних дослідженняхпродемонстровані безпека і добра переносимість Цедексу. Більшість небажанихявищ були помірно вираженими і скороминучими, зустрічалися рідко або дужерідко. Основними небажаними реакціями були шлунково-кишкові порушення, в томучислі нудота (≤ 3 %) і діарея (3 %), та головний біль (2 %).

Небажані явища, що рідкозустрічалися, включали диспепсію, гастрит, блювання, біль у животі,запаморочення та порушення, подібні до сироваткової хвороби. Дуже рідкоспостерігався ріст Clostridium difficile, що супроводжувався помірною абовираженою діареєю. Також дуже рідко повідомлялося про судоми.

Більшість небажаних ефектівпіддавалися симптоматичній терапії або зникали після відміни Цедексу.

Дуже рідко відзначали лабораторніпорушення, включаючи зниження рівня гемоглобіну, лейкопенію, еозинофілію ітромбоцитоз. Також дуже рідко зустрічалося скороминуче підвищення активностіACT, АЛТ і ЛДГ у плазмі крові. Рідко ці явища мали можливий зв’язок злікуванням Цедексом.

При застосуванні Цедексуповідомлялось також про небажані ефекти та зміни лабораторних показників, що характернідля всіх цефалоспоринів. Інфекції та інфекційні стани: суперінфекція. Порушенняімунної системи: алергічні реакції, включаючи анафілаксію, бронхоспазм,диспное, висип, кропив’янку, реакції фоточутливості, свербіж, ангіоневротичнийнабряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, токсичнийепідермальний некроліз. Шлунково-кишкові розлади: тяжка діарея, коліт,пов’язаний із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт.Зміни лабораторних показників: порушення з боку крові та лімфатичної системи –подовження протромбінового часу/міжнародного нормалізованого індексу (МНІ).

Апластична анемія, гемолітична анемія, геморагії,порушення функції нирок, токсична нефропатія, підвищення рівня білірубіну,позитивна пряма проба Кумбса, глюкозурія, кетонурія, панцитопенія, нейтропеніята агранулоцитоз були відзначені при застосуванні цефалоспоринових антибіотиківі потенціально вони можуть проявлятися при лікуванні Цедексом.

Протипоказання. Підвищена чутливість доцефалоспоринів або будь-якого неактивного компонента препарату.

Передозування. При випадковомупередозуванні Цедексом ознак токсичності відзначено не було. У здоровихдорослих добровольців, які отримували Цедекс одноразово в дозі до 2 г,серйозних небажаних реакцій не спостерігалось, та всі клінічні і лабораторніпоказники лишались у межах норми.

Лікування. Антидоту цефтибутену неіснує, тому при передозуванні можна провести промивання шлунка. Значнакількість Цедексу може бути видалена з крові за допомогою гемодіалізу. Ефективністьперитонеального діалізу не встановлена.

Особливості застосування. У пацієнтів із нирковоюнедостатністю та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, можепотребуватися зміна дозування Цедексу (див. розділ “Спосіб застосування тадози”).

Цедекс слід обережно призначатипацієнтам з анамнезом ускладненого шлунково-кишкового захворювання, особливохронічного коліту.

Цефалоспоринові антибіотикинеобхідно призначати з обережністю пацієнтам із відомою або підозрюваноюалергією на пеніциліни. Приблизно у 5 % хворих із підтвердженою алергією напеніцилін спостерігається перехресна реактивність на цефалоспорини. Упацієнтів, які отримували одночасно пеніциліни і цефалоспорини, булизареєстровані серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (анафілаксія);відомі також випадки перехресної гіперреактивності з розвитком анафілаксії. Привиникненні серйозних алергічних реакцій на Цедекс необхідно припинитизастосування препарату і вжити відповідних заходів. У випадку виникненнясерйозних анафілактичних реакцій необхідна невідкладна терапія (наприклад,адреналін, внутрішньовенне введення рідини, забезпечення прохідності дихальнихшляхів, давання кисню, антигістамінні засоби, глюкокортикостероїди або пресорніаміни, активне спостереження).

При лікуванні Цедексом та іншимиантибіотиками широкого спектра дії порушення мікрофлори кишечника можепризвести до появи діареї, включаючи псевдомембранозний коліт, спричиненийтоксином Clostridium difficile. У пацієнтів діарея від середнього ступенятяжкості до тяжкої або навіть життєвонебезпечної (з дегідратацією або без) можерозвитися як під час, так і після лікування вищевказаними антибіотиками. Процей діагноз слід пам’ятати в усіх випадках, коли стійка діарея виникає на фоніприйому Цедексу або іншого антибіотика широкого спектра дії.

Застосування в педіатрії. Безпека іефективність Цедексу при лікуванні немовлят молодше 6 місяців не встановлені.

Застосування в період вагітності тагодування груддю. Адекватні контрольовані дослідження препарату у вагітних тапід час пологів не проводилися. Результати вивчення впливу лікарських засобівна репродуктивну функцію у тварин не завжди дозволяють передбачити їх ефект улюдини, тому при прийнятті рішення щодо призначення Цедексу вагітним, слідспіввідносити користь для матері та ризик для плоду. Цедекс не виявляється угрудному молоці жінок, які годують груддю.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами. У спеціальних дослідженнях вивчалася взаємодія Цедексу зтакими препаратами, як антациди, що містять гідроксид алюмінію і магнію у високихдозах, ранітидин і теофілін (одноразове внутрішньовенне введення). Ознакзначущої взаємодії не виявлено. Вплив Цедексу на рівні в плазмі абофармакокінетику теофіліну при прийомі внутрішньо не відомий. Даних щодовзаємодії з іншими засобами на сьогодні не отримано.

Цефалоспорини, включаючицефтибутен, дуже рідко можуть знижувати активність протромбіну, спричиняючиподовження протромбінового часу, особливо у пацієнтів, які раніше були стабілізованіна терапії пероральними антикоагулянтами. Слід регулярно контролюватипротромбіновий час або міжнародний нормалізований індекс (МНІ) у пацієнтів згрупи ризику та за необхідності застосовувати вітамін К.

Взаємодія з їжею. Одночасний прийомїжі не впливає на ефективність Цедексу у формі капсул. Однак швидкість іступінь всмоктування Цедексу у формі суспензії можуть змінитися під впливомїжі.

Вплив на результати лабораторнихтестів. Вплив Цедексу на результати хімічних або лабораторних тестів невиявлений. При застосуванні інших цефалоспоринів іноді реєструвалипсевдопозитивну пряму пробу Кумбса. Однак результати досліджень ізвикористанням еритроцитів здорових людей не підтвердили здатність Цедексузбуджувати позитивну пробу Кумбса in vitro, навіть у концентраціях до 40мкг/мл.

Умови та термін зберігання.Зберігатив недоступному для дітей місці при температурі від 2°С до 25°С. Готовусуспензію можна зберігати протягом 14 днів у холодильнику (2-8°С). Термінпридатності – 2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення термінупридатності, зазначеного на упаковці.