ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АНКОТИЛ

(ANCOTIL®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: flucitosin;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина без кольору або майже безнього;

склад: 1 мл розчину містить флуцитозину 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, трометамол, кислота хлористоводнева,вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузії.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.

Код ATC J02A.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Активний інгредієнт Анкотилу – флуцитозин (5-ФЦ) – є фторованимпіримідином, який виявляє протигрибкові властивості при лікуванні низкисистемних мікозних інфекцій. Щодо мікроорганізмів, які чутливі до дії препарату,флуцитозин відіграє роль конкурентного інгібітору в метаболізмі урацилу.Клітини збудників поглинають флуцитозин і за допомогою специфічноїцитозиндезамінази дезамінує його у 5-фторурацил. Останній вбудовується в РНКзбудника замість урацилу, порушуючи тим самим синтез білка, що зумовлюєфунгіцидну активність препарату. Поряд з цим пригнічується активністьтимідилатсинтетази, що приводить до порушення синтезу грибкової ДНК. Відноснодеяких збудників фунгіцидна дія препарату виявляється при тривалому контакті зактивною речовиною.

Анкотилмає фунгістатичну та фунгіцидну дію in vitro та in vivo по відношенню додріжджових грибків (кандид), а також збудників криптококозу (Cryptococcusneoformans) і хромобластомікозу. При аспергільозі Анкотил виявляє фунгістатичнуактивність; проведення курсу комбінованої терапії у поєднанні з амфотерицином Взабезпечує клінічний ефект.

Убільшості випадків ізольовані штами, які одержані від хворих з європейськихкраїн, що до цього часу не проходили терапії, виявились чутливими до дії 5-ФЦ(93% з діагнозом кандидоз та 96% - криптококоз).

Мінімальнаконцентрація для пригнічення цих мікроорганізмів звичайно знаходиться на рівні0,03 - 12,5 мг/л. При лікуванні Анкотилом у первинно чутливих до нього штамівпоступово може виробитися стійкість. Через це визначення чутливостірекомендується проводити до і під час лікування. Для цього особливо підходятьтести, розроблені Shadomy та Speller, а також відповідні поживні середовища,вільні від антагоністів. Рекомендується використання дискових тестів з 5-ФЦ.

Удослідженнях in vitro та in vivo було показано, що при комбінованомузастосуванні Анкотилу та амфотерицину В активність взаємно посилюється повідношенню до багатьох штамів збудників. Цей ефект був особливо виражений увипадку, коли збудники були малочутливими до Анкотилу.

Фармакокінетика. Анкотил добре розподіляється в тканинах ірідких середовищах організму, в тому числі дифундує в спинномозкову рідину.Об’єм розподілу після внутрішньовенного введення становить 0,8 л/кг. Зв’язуванняз білками плазми - на мінімальному рівні (2-4%).

Концентрація препарату в лікворі та перитонеальній рідині становитьприблизно 75% від рівня концентрації в сироватці.

Концентрація в сироватці повинна становити не менше 20-25 мг/л (завинятком лікування кандидозу сечовивідних шляхів (див. розділ “Спосібзастосування та дози”). Слід уникати тривалої підтримки концентрації вище 100мг/л через підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Метаболізм. 90% дози флуцитозину (5-ФЦ) виводиться нирками в незміненомувигляді (клубочкова фільтрація). Невелика кількість флуцитозину дезамінується у5-фторурацил (5-ФУ). Співвідношення площ під кривою (AUC) і 5-ФЦ становитьприблизно 4%.

Виведення. У дорослих з нормальною функцією нирок напіввиведеннястановить 3-6 годин, у недоношених дітей - 6-7 годин. При нормальній функціїнирок концентрація речовин у сечі завжди набагато вище, ніж у сироватці.

Фармакокінетика в окремих клінічних випадках. Оскільки Анкотилвиводиться через нирки практично в незміненому вигляді, порушення нирковоїфункції підвищує період напіввиведення. Цю обставину слід завжди враховуватипри визначенні дозування (див. “Дозування в окремих випадках”).

Показання для застосування. Анкотил застосовується для лікуваннясистемних інфекцій, спричинені дріжджовими та іншими грибковими збудниками, щочутливі до дії препарату:

генералізованого кандидозу

криптококоз

хромобластомікозу

аспергільоз (тільки у поєднанні з амфотерицином В);

інфекцій, спричинених мікроорганізмами Torulopsis glabrata та Hansenula.

Спосіб застосування та дози. Анкотил розчин для інфузій вводитьсявнутрішньовенно краплинно; допускається пряме внутрішньовенне введення черезцентральний венозний катетер або введення шляхом перитонеальної інфузії.

Дорослі та діти

Звичайний режим дозування

Добова доза, що рекомендується, для дорослих і дітей – 200 мг/кг маситіла, розподілена на 4 дози, які вводяться протягом 24 годин.

Для лікування кандидозу сечовивідних шляхів звичайно достатньо добової дози100 мг/кг маси тіла, розподіленої на 4 дози, які вводяться протягом 24 годин.

Для пацієнтів із захворюваннями, спричиненими високочутливими доАнкотилу збудниками, може виявитися достатнім введення добової дози 100–150мг/кг маси тіла. При цьому введенням меншої дози досягається достатній ефект.

Стандартна разова доза при кандидозі та криптококозі становить 37,5-50мг/кг маси тіла і вводиться шляхом коротких вливань (20-40 хв) за умовизабезпечення балансу рідини в організмі хворого. При нормальній функції нирокінтервали між процедурами – 6 годин.

Як правило, тривалість курсу лікування становить 1 тиждень.

При гострих інфекціях типу кандидомікотичного сепсису тривалістьлікування становить, як правило, 2-4 тижні.

У підгострих і хронічних випадках необхідно більш тривале лікування;причому рекомендується комбіноване застосування Анкотилу та амфотерицину В. Прилікуванні криптококового менінгіту курс лікування триває 4 місяці.

Дозування в окремих випадках

При порушенні функції нирок слід призначати менші дози та збільшитиінтервали між процедурами; при цьому слід дотримуватися такого графіка режимудозування:

Анкотил ефективно видаляється з організму за допомогою гемодіалізу,перитонеального діалізу та гемофільтрації. При проведенні цих процедурдосягається кліренс, який приблизно сягає рівня кліренсу креатиніну.

Тривалість курсу лікування визначається індивідуально.

Новонароджені

Дозування для лікування новонароджених визначається так, як длядорослих і дітей. При цьому слід мати на увазі велику ймовірність порушенняфункції нирок, яка притаманна цьому віку або є наслідком проведення токсичноїдля нирок терапії.

Рекомендується регулярне проведення моніторингу рівня концентрації 5-ФЦу сироватці та, за необхідності, відповідна корекція режиму дозування.

За наявності порушення функції нирок слід збільшити інтервали міжвведенням разових доз препарату (див. вище таблицю “Дозування в окремихвипадках”).

Якщо порушення функції нирок не виявлено, але у сироватці відмічаєтьсяперевищення рівня рекомендованої концентрації 5-ФЦ, слід зменшити дозу домінімальної, а режим інтервалів між процедурами залишити на тому ж рівні.

Особи похилого віку

Режим дозування та профіль розвитку побічних ефектів у цій віковійгрупі пацієнтів аналогічний тим, які встановлені для інших вікових груп.

Особливу увагу в цій віковій групі слід приділити контролю функціїнирок.

Анкотил у комбінації з амфотерицином В

Як показали експериментальні дані, поєднання Анкотилу з амфотерицином Ву багатьох випадках справляє синергічну або, принаймні, адитивну дію.

Клінічне дослідження показали, що комбінація цих двох препаратів даєкращий терапевтичний ефект, ніж кожний з них як монотерапія. Крім цього,застосування комбінації дозволяє зменшити терапевтичну дозу амфотерицину В і,тим самим, його токсичні побічні ефекти. Одночасно скорочується тривалість курсулікування. І нарешті, застосування комбінованої терапії дозволяє попередити абовідстрочити розвиток вторинної стійкості збудників, який відбувається примонотерапії Анкотилом.

Застосування комбінованої терапії особливо ефективним при лікуваннікриптококозу, а також при підгострих і хронічних грибкових інфекціях, таких якменінгоенцефаліт, ендокардит, кандидозний увеїт та ін.

При проведенні комбінованої терапії, розробленої для лікуваннякриптококозу ЦНС, рекомендується такий режим дозування:

Залежно від форми захворювання та індивідуальної переносимостітривалість курсу лікування може становити до 6 тижнів, в окремих випадках ібільше.

Увага! Інфузійний розчин Анкотилу несумісний з амфотерицином В. Неможна поєднувати в одній крапельниці інфузійний розчин Анкотилу і амфотерицинуВ.

Відповідно до вищенаведеного режиму дозування, пацієнтам з нормальноюфункцією нирок призначають повну дозу Анкотилу і менше половини звичайної дозиамфотерицину В. Однак навіть ця зменшена доза амфотерицину В іноді може знизитикліренс креатиніну і відповідно зменшити виведення 5-ФЦ з організму. У такихвипадках дозу Анкотилу зменшують відповідно до ступеня ниркової недостатності(див. “Дозування в окремих випадках”).

Під час лікування слід періодично контролювати розгорнуту формулукрові; для контролю функції нирок слід регулярно визначати креатинін сироваткита кліренс креатиніну. Слід також дотримуватися звичайних заходів пересторогита рекомендацій щодо застосування у відносно амфотерацину В.

Побічна дія. При лікуванні Анкотилом можуть розвиватися побічніефекти, які за місцем локалізації можна поєднати у нижченаведені групи:

Серцево-судинна система: інтоксикація міокарда, порушеннявентрикулярної функції, зупинка серця.

Дихання: біль у груднині, задишка, зупинка дихання.

Шкіра: висип, свербіж, кропив’янка, світлочутливість, токсичнийепідермальний некроз.

Шлунково-кишкова система: нудота, блювання, біль у черевній порожнині,діарея, анорексія, сухість у роті, виразка дванадцятипалої кишки,шлунково-кишкові кровотечі, виразковий коліт, підвищення рівня білірубіну.

Печінка та жовчовивідні шляхи: порушення функції печінки, жовтуха,підвищення активності ферментів печінки в сироватці крові. В поодинокихвипадках у ослаблених хворих відмічалася гостра печінкова недостатність, яка інодіпризводила до летального кінця.

Сечовидільна система: азотемія, підвищення рівнівкреатиніну/сечовини/азоту, кристалурія, гостра ниркова недостатність.

Кровотворна система: анемія, агранулоцитоз, апластична анемія,еозинофілія, лейкоцитопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія.У поодиноких випадках у ослаблених хворих (на фоні існуючої іммуносупресії)відмічалися ознаки пригнічення кровотворення в кістковому мозку (панцитопенія,супресія кісткового мозку). У даній категорії хворих ці симптоми можуть матинеоборотний характер.

ЦНС: атаксія, втрата слуху, головний біль, парестезії, паркінсонізм,периферична невропатія, пірексія, запаморочення, седативний ефект, судоми,втрата чіткого сприйнятті дійсності, галюцинації, психози.

Інші симптоми: втомлюваність, слабкість, надмірна чутливість,гіпоглікемія, гіпокаліємія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до флуцитозину або компонентівпрепарату в анамнезі. Вагітність, годування груддю.

Особливості застосування. До і після лікування необхідно контролювати функціюнирок у хворих шляхом визначення кліренсу креатиніну. За необхідностіпроводиться відповідна корекція режиму дозування (див. “Дозування в окремихвипадках”).

У хворих з нирковою недостатністю слід контролювати функцію нирок нерідше 1 разу на тиждень.

Анкотил не слід застосовувати хворим з нирковою недостатністю завідсутності апаратури, що дозволяє проводити моніторинг концентрації 5-ФЦ усироватці.

Слід дотримуватися обережності при введенні препарату хворим зпригніченою функцією кісткового мозку або із захворюваннями крові. Слідконтролювати картину периферичної крові та функцію печінки – кожної доби напочатку лікування, а потім 2 рази на тиждень.

Вагітність і годування груддю

Контрольованих досліджень за участі вагітних не проводилось. Через цепрепарат слід призначати тільки в тих випадках, коли очікуваний терапевтичнийефект перевищує потенційний ризик для розвитку плоду.

Не виявлено, чи проникає активна речовина в материнське молоко.Враховуючи важливість проведення лікування даним препаратом для матері, лікарповинен прийняти рішення, чи потрібно переривати годування груддю під частерапії.

При визначенні рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці крові слідвраховувати, що концентрація 5-ФЦ у зразках крові, які взяті під час або безпосередньопісля введення препарату, не є інформативною для подальшого підйому рівняконцентрації 5-ФЦ у сироватці. Для моніторингу рівня 5-ФЦ у сироватцірекомендується робити аналіз крові до проведення наступної процедури.

При визначенні рівня креатиніну за допомогою двоетапного ферментногоаналізу не виключається викривлення результатів аналізу (помилково позитивнаазотемія) внаслідок впливу флуцитозину. Необхідно використовувати інші методивизначення креатиніну.

При визначенні об’єму введення розчинів електролітів для хворих знирковою або серцевою недостатністю, а також з порушенням електролітногобалансу необхідно враховувати об’єм інфузійного розчину Анкотилу і вміст натрію(138 ммоль/л).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, обслуговуватимашини та на психофізичну активність.

Під час прийому препарату Анкотил не слід керувати транспортнимизасобами та обслуговувати машини.

Передозування. Випадків передозування не зареєстровано.

Передбачуваний ефект – підвищення ризику розвитку побічних реакцій татяжкості їх перебігу.

Концентрація 5-ФЦ у сироватці більше 100 мг/л протягом тривалого часусупроводжується збільшенням кількості побічних ефектів.

У випадку передозування слід забезпечити надходження достатньоїкількості рідини (за необхідності - внутрішньовенне введення), оскільки Анкотилвиводиться через нирки в незміненому вигляді. Необхідний частий контрольпараметрів периферичної крові, а також ретельний моніторинг функції нирок іпечінки. У випадку відхилення від норми слід застосовувати симптоматичнелікування. Оскільки гемодіаліз суттєво знижує концентрацію 5-ФЦ у сироватці ухворих на анурію, гемодіаліз можна використовувати як метод терапії у випадкупередозування Анкотилу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Оскільки при лікуванні Анкотилом є ризикрозвитку лейкопенії (особливо нейтропенії, яка часто супроводжуєтьсятромбоцитопенією), при одночасному лікуванні цитостатиками необхідний щодобовийконтроль периферичної крові.

У зв’язку з тим, що виведення 5-ФЦ відбувається майже виключно черезнирки, всі лікарські засоби, які знижують клубочкову фільтрацію, збільшуютьперіод напіввиведення активної речовини Анкотилу. У таких випадках необхіднийрегулярний контроль кліренсу креатиніну, а також відповідна корекція дозування.

Інфузійні розчини Анкотилу та амфотерицину В слід вводити окремо.

Анкотил можна застосовувати одночасно з парентеральними розчинаминатрію хлориду 0,9% та 0,18% або глюкози 5% та 4%. Жодні інші лікарські засобине повинні додаватися до інфузійного розчину Анкотилу.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі18 - 25°С у захищеному від світла місці.

Зберігання при температурі нижче 18°С може призводити до утворенняосаду. Осад розчинюється при нагріванні флакона до 80°С не більше як за 30хвилин.

Зберігання при температурі вище 25°С може сприяти перетвореннюфлуцитозину в цитостатик фторурацил; при цьому зовнішній вигляд розчину незмінюється.

Зберігати в недоступному для дітеймісці.

Розпочатий флакон не зберігати.

Термін придатності - 2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності.