Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения	1 фл.
омализумаб	150 мг
вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20
растворитель: вода для инъекций — 2 мл

во флаконах бесцветного стекла объемом 6 мл (в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.); в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения — белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор — прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Характеристика

Селективный иммунодепрессант.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Фармакокинетика

Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
Всасывание. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, C_max достигается в среднем через 7–8 дней.
При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Распределение. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. Да.
После п/к введения препарата кажущийся объем распределения (V_d) составлял (78±32) мл/кг.
В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Выведение. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T_1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут.
Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12–76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.

Фармакодинамика

Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-κ-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE).
Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεR1-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.
Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεR1-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.
В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара.
При применении препарата в течение 16 нед вместе с ингаляционными ГКС в постоянной дозе у пациентов с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения, отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0,001).
При применении Ксолара в течение 12 нед на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0,001). Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии Ксоларом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо (р<0,001).

Показания

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 12 лет и старше.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к омализумабу или к любому другому компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение Ксолара при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, следует соблюдать осторожность при назначении Ксолара в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении Ксолара являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головные боли.
Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — <1/1000.
Инфекции и инвазии: редко — гельминтные инфекции.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе пациентов, получавших Ксолар, и в контрольной группе была сходной.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы: иногда — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: иногда — тошнота, диарея, диспептические явления
Дерматологические реакции: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Со стороны организма в целом: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
Местные реакции: часто — боль, эритема, зуд, отечность в месте инъекции.
Частота развития нежелательных реакций в группе пациентов, получавших Ксолар, и в контрольной группе пациентов, принимавших плацебо, была сходной.
Малигнизация. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, и в контрольной группе была различной. В обеих группах — в исследуемой и контрольной — частота развития злокачественных новообразований оценивалась частотой <1/100 (иногда).
Изменение количества тромбоцитов крови. При применении Ксолара в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований. Значимых изменениях лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

Взаимодействие

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, Ксолар обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами.
Специальных исследований по взаимодействию Ксолара с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось.
Взаимодействие Ксолара с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными β-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и антигистаминными препаратами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения Ксолара.
В настоящее время данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

Передозировка

О случаях передозировки Ксолара до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза Ксолара до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.

Способ применения и дозы

Препарат вводят п/к.
Дозу Ксолара и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед.
Ксолар не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию.
Схемы определения дозы
Таблица 1
Расчет дозы Ксолара для п/к введения каждые 4 нед, мг

Исходный уровень IgE, МЕ/мл	Масса тела, кг
>20–30	>30–40	>40–50	>50–60	>60–70	>70–80	>80–90	>90–125	>125–150
≥30–100	150	150	150	150	150	150	150	300	300
>100–200	150	150	300	300	300	300	300
>200–300	150	300	300	300	Назначается каждые 2 нед (см. табл. 2)
>300–400	300	300	Назначается каждые 2 нед (см. табл. 2)
>400–500	300
>500–600	300
>600–700

Таблица 2
Расчет дозы Ксолара для п/к введения каждые 2 нед, мг

Исходный уровень IgE, МЕ/мл	Масса тела, кг
>20–30	>30–40	>40–50	>50–60	≥60–70	≥70–80	≥80–90	≥90–125	≥125–150
≥30–100	Назначается каждые 4 нед (см.табл. 1)	Назначается каждые 4 нед (см.табл. 1)
≥100–200	225	300
≥200–300	225	225	225	300	375
≥300–400			225	225	225	300	300
≥400–500		225	225	300	300	375	375
≥500–600		225	300	300	375
≥600–700	225	225	300	375

Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
При применении Ксолара в течение первых 16 нед в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить, по крайней мере, через 12 нед лечения препаратом.
Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно.
Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. табл. 1 и 2).
Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены.
Таблица 3
Количество флаконов, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы

Доза, мг	Количество флаконов	Количество инъекций	Общий объем раствора, мл
150	1	1	1,2
225	2	2	1,8
300	2	2	2,4
375	3	3	3,0

Расчет объема препарата для каждой дозы
При разведении одного флакона Ксолара получается 1,2 мл раствора для п/к введения.
Для дозы 150 мг: одна инъекция — 1,2 мл раствора.
Для дозы 225 мг: первая инъекция — 1,2 мл раствора; вторая инъекция — 0,6 мл раствора.
Для дозы 300 мг: две инъекции — по 1.2 мл раствора каждая.
Для дозы 375 мг: первая и вторая инъекции — по 1,2 мл раствора каждая; третья инъекция — 0,6 мл раствора.
Правила приготовления и введения раствора
При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:
- с помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1,4 мл воды для инъекций для приготовления раствора;
- установив флакон с препаратом вертикально, проколоть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата;
- сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин;
- для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения в течение этого времени флакон следует вращать в течение 5–10 с приблизительно каждые 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит;
- после извлечения иглы перевернуть флакон на 15 с для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см³, оснащенный иглой 18-го калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц. Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона;
- заменить иглу 18-го калибра на иглу 25-го калибра для п/к введения;
- выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1,2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце.
Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций.
Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра. Так как раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5–10 с.
Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу после приготовления. Препарат выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2 до 8 °C и в течение 4 ч в при 30 °C. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.

Особые указания

Следует с осторожностью применять Ксолар у больных с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов.
При применении Ксолара, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением Ксолара необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы-изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе Ксолара (150 мг) составляет 108 мг.
Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.
Не изучалось применение Ксолара у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения Ксолара возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.

Срок годности

4 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре 2–8 °C.