Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного введения	1 мл
динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA)	181,430 мг
(соответствует концентрации 0,25 ммоль/мл)
вспомогательные вещества: калоксетовой кислоты тринатриевая соль; трометамол; хлористоводородная кислота; натрия гидроксид; вода для инъекций

во флаконах из бесцветного стекла типа 1 (Евр.Фарм. или USP) объемом 6 и 10 мл с наполнением 5; 7,5 и 10 мл; в пачке картонной 1, 5 или 10 флаконов;
в предварительно наполненных шприцах из бесцветного стекла типа 1 (Евр.Фарм. или USP) объемом 10 мл с наполнением 5; 7,5 и 10 мл; в пачке картонной 1, 5 или 10 шприцев.

Описание лекарственной формы

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, свободный от механических включений.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - диагностическое, контрастное.

Фармакокинетика

Распределение
После внутривенного введения активное вещество — динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) быстро диффундирует в межклеточное пространство. Через 7 дней после внутривенной инъекции Gd-EOB-DTPA в организме крыс и собак определяется существенно менее 1% полученной дозы, при этом наибольшая концентрация вещества обнаруживается в почках и печени.
Активное вещество не проходит через интактный ГЭБ и лишь в незначительной степени диффундирует через плацентарный барьер.
Выведение
Т_1/2 Gd-EOB-DTPA из сыворотки человека составляет (1,0±0,1) ч и существенно не зависит от полученных доз. Период Т_1/2 в терминальной фазе равен (1,65±0,23 ) ч или менее. Наблюдаемая фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) массы тела.
Gd-EOB-DTPA полностью выводится из организма в равном соотношении через почки и гепатобилиарную систему.
Характеристики у пациентов с патологией почек и/или печени
При тяжелых нарушениях функций почек и печени характер экскреции изменяется следующим образом: у пациентов с тяжелым нарушением функции печени Т_1/2 из сыворотки увеличивается в незначительной степени, тогда как у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (нуждающихся в гемодиализе) — Т_1/2 заметно возрастает.

Фармакодинамика

Примовист представляет собой парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния и используется для Т₁-взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ) печени. На динамических и отсроченных изображениях Примовист улучшает выявление очаговых поражений печени (в т.ч. их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и позволяет получить дополнительные данные по характеристике и классификации очаговых поражений печени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.
Эффект повышения контрастности обусловлен стабильным комплексом гадолиния — Gd-EOB-DTPA. Парамагнитная эффективность или релаксационная способность, определяемая по влиянию на время спин-решеточной релаксации протонов в плазме, составляет около 8,7 л/ммоль/с при рН 7, температуре 39 °C и напряженности магнитного поля 0,47 Т. Она лишь в незначительной степени зависит от напряженности магнитного поля. При сканировании с использованием Т₁-взвешенных импульсных последовательностей укорочение времени спин-решеточной релаксации возбужденных атомных ядер, вызванное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, таким образом, к повышению контрастности изображения некоторых тканей.
EOB-DTPA образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния с чрезвычайно высокой термодинамической стабильностью (log KGdi = -23,46). Gd-EOB-DTPA является гидрофильным соединением с высокой водорастворимостью. Наличие этоксибензильной группы придает комплексу липофильные свойства.
Физико-химические характеристики готового к использованию раствора перечислены ниже:

Осмоляльность при 37 °C, мОсм/кг воды	688
Вязкость при 37 °C, мПа-с	1,19
Плотность 37 °C, г/мл	1,0881
pН	7,0

Показания

Примовист предназначен исключительно для диагностических целей: контрастное усиление при проведении Т₁-взвешенной МРВ печени для улучшения выявления очаговых поражений печени (в т.ч. их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и получения дополнительных данных по характеристике и классификации очаговой патологии печени.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
С осторожностью:
пациенты с аллергическими/псевдоаллергическими реакциями на любой аллерген в прошлом, а также пациенты с бронхиальной астмой могут подвергаться повышенному риску развития тяжелых реакций (большинство этих реакций отмечаются в пределах получаса после введения препарата, тем не менее, как и при использовании других контрастных средств этого класса, в редких случаях возможно развитие отсроченных реакций — от нескольких часов до дней);
пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (данные по введению препарата ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность);
дети до 18 лет (клинический опыт применения у пациентов младше 18 лет отсутствует).

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на животных не выявили риска тератогенного действия или влияния на фертильность, эмбриональное, а также на пре- и постнатальное развитие. Примовист следует вводить беременным женщинам только после всесторонней оценки соотношения польза/риск.
Испытания на животных показали, что Примовист в минимальном объеме (менее 0,5% полученной дозы) попадает в грудное молоко. Примовист следует вводить кормящим женщинам только после всесторонней оценки соотношения польза/риск.

Побочные действия

Ни одна из отдельных побочных реакций не отмечалась с частотой, превышающей уровень «иногда».
Большинство побочных явлений было легкой и умеренной интенсивности. Исходя из данных по более чем 1400 пациентам, отмечались следующие нежелательные явления, которые классифицировались исследователями как возможно, вероятно и бесспорно связанные с использованием препарата.
В представленной ниже таблице нежелательные реакции распределены по системам организма.
Таблица
Побочные эффекты

Виды нарушений	Нечасто (>1/1000, <1/100)	Редко (<1/1000)
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение, парестезия, извращение вкуса, паросмия	Вертиго (вестибулярное головокружение), акатизия, тремор
Сердечно-сосудистые нарушения	Вазодилатация, повышение АД	Блокада ножки пучка Гиса, сердцебиение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Рвота, тошнота	Сухость во рту, повышенное слюнообразование
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь, зуд	Макулопапулезная сыпь, повышенное потоотделение
Общие нарушения и местные реакции	Боли в месте инъекции	Озноб, боли в спине, боли неясной локализации, боль за грудиной, недомогание, астения, реакция (например болевая) в месте инъекции, отек в месте инъекции

В очень редких случаях могут иметь место анафилактоидные реакции, в т.ч. шок.
После введения Примовиста менее чем у 1% пациентов отмечалось небольшое повышение сывороточных уровней железа и билирубина, которые, тем не менее, возвращались к первоначальным значениям в пределах 1–4 дней без каких-либо симптомов.

Взаимодействие

Анионные препараты, выделяющиеся, главным образом, с желчью (например рифампицин), могут конкурировать с Примовистом в процессе его выделения печенью, изменяя характер контрастного усиления. Исследования на животных показали, что соединения, принадлежащие к классу рифампицинов, блокируют захват Gd-EOB-DTPA клетками печени, тем самым снижая эффект контрастирования печени. В этом случае ожидаемая польза от введения Примовиста может проявиться не в полной мере. О взаимодействиях с другими ЛС неизвестно.
Эффекты повышенного уровня билирубина или ферритина у пациента
Повышенный уровень билирубина или ферритина может уменьшить эффект контрастирования печени Примовистом.
Взаимодействие с диагностическими тестами
При определении содержания железа в сыворотке комплексометрическими методами (например методом комплексации с ферроцином) в период до 24 ч после обследования с Примовистом могут получаться ложные значения из-за наличия свободного комплексообразующего вещества в растворе контрастного средства.
Несовместимость
Ввиду отсутствия исследований на предмет совместимости, данный медицинский препарат не должен смешиваться с другими ЛС.

Передозировка

Исходя из результатов проведенных на животных исследований острой токсичности, риск острой интоксикации при использовании Примовиста отсутствует.
Максимальная доза в 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) массы тела, которую испытывали на предмет использования при МРВ, хорошо переносилась. Среди ограниченного числа пациентов в ходе клинических исследований испытывалась доза 2 мл/кг (500 мкмоль/кг) массы тела. У этих пациентов наблюдалась повышенная частота побочных эффектов, но каких-либо дополнительных побочных действий обнаружено не было.
Ввиду малого объема (максимально 10 мл) и крайне низкой абсорбции Примовиста в ЖКТ, а также исходя из данных по острой токсичности, интоксикация вследствие случайного приема контрастного вещества внутрь крайне маловероятна.
Лечение: при случайном введении чрезмерных доз вещества пациентам с выраженной почечной или печеночной недостаточностью Примовист может быть удален из организма путем гемодиализа.

Способ применения и дозы

В/в, путем болюсной инъекции. Готовый к употреблению водный раствор, вводится в неразведенном виде со скоростью примерно 2 мл/сек посредством иглы большого диаметра или постоянного катетера (рекомендуемый размер 18–20 G). После инъекции контрастного средства внутривенную канюлю следует промыть 0,9% раствором хлорида натрия.
Рекомендуемая доза Примовиста составляет: взрослым — 0,1 мл/кг (что соответствует 25 мкмоль/кг массы тела).
Визуализация:
После болюсной инъекции Примовиста динамическая визуализация в артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет получить неодинаковую временную картину контрастирования разных типов поражений печени. Эта информация даст возможность классифицировать выявленные образования (доброкачественные/злокачественные) и описать их специфические характеристики. Такой способ дополнительно улучшает визуализацию гиперваскулярных поражений печени.
Отсроченная (гепатоцитарная) фаза начинается примерно через 10 мин после инъекции (в подтверждающих исследованиях большинство данных были получены через 20 мин после инъекции), при этом период визуализации длится не менее 120 мин. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентов с повышенным уровнем билирубина (>3 мг/дл) период визуализации сокращается до 60 мин.
Контрастирование паренхимы печени в ходе гепатоцитарной фазы помогает определить количество пораженных участков печени, их сегментарное распределение, визуализацию и границы, улучшая, таким образом, выявляемость поражений. Различие поражений печени по характеру динамики контрастирования/вымывания контрастного вещества позволяет получить дополнительную информацию.
Печеночная экскреция Примовиста обеспечивает контрастирование желчевыводящей системы.
Общие правила проведения процедуры
Необходимо соблюдать общепринятые меры предосторожности при проведении МРТ. Не рекомендуется проведение МРТ при наличии у пациента кардиостимулятора и/или ферромагнитных имплантатов.
В течение 2 ч перед обследованием пациент должен воздерживаться от приема пищи для снижения риска аспирации, поскольку все контрастные средства могут вызывать такие побочные действия, как тошнота и рвота.
По возможности, во время введения контрастного средства пациент должен находиться в горизонтальном положении. После инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение, по крайней мере, 30 мин, поскольку опыт использования контрастных средств показывает, что большинство нежелательных явлений развивается в этот период.

Особые указания

Гиперчувствительность
Как и для других препаратов этого класса, введение Примовиста может быть связано с развитием анафилактоидных реакций/реакций повышенной чувствительности или других проявлений идиосинкразии, характеризующихся сердечно-сосудистыми, дыхательными или кожными проявлениями. Возможны тяжелые реакции, в т.ч. анафилактический шок (см. «Побочное действие»).
Как и при проведении других диагностических процедур с контрастными средствами, рекомендуется послепроцедурное наблюдение за пациентом.
Риск развития реакций повышенной чувствительности возрастает при наличии:
- предшествующих реакций на контрастные средства;
- бронхиальной астмы или других аллергических заболеваний.
Пациенты, у которых такие реакции развиваются на фоне приема бета-адреноблокаторов, могут быть резистентны к лечению препаратами, обладающими бета-агонистическим действием.
Вследствие возможного развития тяжелых реакций повышенной чувствительности после инъекции контрастного средства, необходима готовность к проведению экстренных реанимационных мероприятий.
Местная непереносимость
Необходимо строго избегать в/м введения препарата. Согласно экспериментальным результатам, Примовист имеет хорошую местную толерантность после его внутрисосудистого (в/в и в/а) введения, а также после паравенозного введения. Однако в/м введение вызывает местные реакции непереносимости (местной хемотоксичности), включая очаговый некроз, и поэтому этого пути введения следует избегать.
Доклинические данные по безопасности
Результаты доклинических исследований введения повторных доз в отношении токсичности, в т.ч. генотоксичности и токсического влияния на репродукцию свидетельствуют об отсутствии какой-либо опасности для людей.
Правила использования/обращения с лекарственными формами
Данный лекарственный препарат представляет собой готовый к применению раствор, предназначенный только для однократного использования.
Флаконы, содержащие контрастное средство, не предполагают многократного забора доз. Резиновую пробку никогда не следует прокалывать более одного раза. Этот лекарственный препарат следует набирать в шприц непосредственно перед введением пациенту.
При использовании предварительно наполненного шприца, его следует вынимать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед обследованием.
Контрастное вещество, не использованное за одно обследование, подлежит уничтожению.
Влияние на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы. Не известно.
Примовист химически и физически стабилен. С точки зрения микробиологии, данный препарат должен быть использован непосредственно после вскрытия упаковки.

Срок годности

5 лет

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.