ІНСТРУКЦІЯ

 для медичногозастосування препарату

 ПРОГРАФ

(PROGRAF®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: такролімус;

основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: капсули желатинові світло-жовтого кольору, на якихнадруковано «0,5 мг» та «(f)607», вміст – порошок білого кольору;

капсули 1 мг: капсули желатинові білого кольору, на якихнадруковано «1 мг» та «(f)617», вміст – порошок білого кольору;

капсули 5 мг: капсули желатинові сірувато-червоного кольору, наяких надруковано «5 мг» та «(f)657», вміст – порошок білого кольору;

склад: 1капсула містить такролімусу – 0,5 мг, 1 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза,лактоза, магнію стеарат, титану діоксид Е 171, желатин, оксид заліза жовтий(для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (для капсул 5 мг), натріюлаурилсульфат, вода очищена.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04AA05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусузумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає завнутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічнота конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить докальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, такимчином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, якийпригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають завідторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперівпроліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2,-3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишковоготракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через1–3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягомтривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значенняпараметрів абсорбції наведено нижче:

Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтамиз трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації ПРОГРАФудосягались протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступністьПРОГРАФу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжіз помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі підфармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Смах (50%) тазбільшення t_maх (173%) в нерозведеній крові. При одночасномузастосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбціїПРОГРАФу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію ПРОГРАФу.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнямипрепарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, у зв’язку зцим моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогтив адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл

В системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується зеритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становитьблизько 20:1. В плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8%) збілками, в основному, із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’ємрозподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здоровідобровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньомустановить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здоровихдобровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється законцентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. Удорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметрустановили 4,1 л/годину та 6,7 л/годину, відповідно. У дітей з трансплантатомпечінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослиххворих з трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здоровихдобровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної кровістановить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатомпечінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4години, відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів зтрансплантатом нирки.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів,серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальнимцитохромом Р₄₅₀3А4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴Сізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилось з фекаліями.Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявленов сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністюметаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок тасерця, у тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивноїтерапії.

Спосіб застосування та дози. програф капсули застосовують в стаціонарних таамбулаторних умовах під контролем лікаря. Дозування препарату необхіднокоректувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результатимоніторингу рівнів препарату в крові.

програф капсули застосовують перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можнарозчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на дваприйоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж післявилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючирідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції, препарат слід приймати напорожній шлунок (натще) або, як мінімум, за 1 годину до або 2–3 години післяприймання їжі.

Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів зтрансплантатом нирки.

Трансплантація печінки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування0,10–0,20 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два приймання (наприклад, зранкута ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годинпісля завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводятьвнутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,30 мг/кг/добуслід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічнийстан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводятьвнутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу якправило знижується. В деяких випадках можливо відмінити препарати супутньоїімуносупресивної терапії, залишивши прографв якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантаціїможе змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дозипрепарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікуванняепізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткимикурсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознакитоксичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті саміпочаткові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів зтерапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі «Особливості застосування»:коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапіїциклоспорином.

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування0,20-0,30 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку таввечері). Терапію препаратом слід починати протягом 24 години після завершенняоперації.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводятьвнутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування 0,30мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводятьвнутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу знижуються. В деяких випадках, можливо, відмінитипрепарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості базового компонента подвійної терапії.Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетикутакролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більшвисоких доз прографу, разом із додатковою кортикостероїдноютерапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщовідзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті саміпочаткові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів зтерапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі «Особливості застосування»:коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапіїциклоспорином.

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі.

ПРОГРАФ може застосовуватись разом з індукцією антитілами (зврахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом) або без призначення антитілу клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхіднопочинати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два приймання(наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого.Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводятьвнутрішньовенну терапію.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийомтакролімусу починається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхідпризначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів(наприклад, нирки). В цьому випадку такролімус в початковій дозі 2-4 мг/добукомбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або сиролімусом такортикостероїдами.

Первинна імуносупресія – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія ПРОГРАФомможе проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводитьсявнутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин до досягнення концентраціїтакролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічнійможливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату впочатковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через 8-12 годин післязакінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхіднопочинати з дозування 0,10-0,30 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на дваприймання (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу знижуються. Покращення стану пацієнта післятрансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба вкорекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більшвисоких доз прографу разом із додатковою кортикостероїдноютерапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозупрепарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два приймання (наприклад, зранкута ввечері).

При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два приймання (наприклад, зранку таввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином наПРОГРАФ викладена в розділи «Особливості застосування»: коригування дозипрепарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Рекомендовані дозування після алотрансплантаціїінших органів

Рекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів післяалотрансплантації легені, підшлункової залози, та кишки основані на данихокремих проспективних клінічних дослідженнях. Після трансплантації легеніПРОГРАФ застосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу,алотрансплантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. Упацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3мг/кг/добу.

Побічна дія. Більшість із наведених нижче небажаних реакційоборотні та/або зменшуються при зниженні дозування. При пероральному прийманнічастота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньовенному введені. Нижченаведеніреакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку:

Дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (>1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000, у тому числі одиничні випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: гіпотензія, тахікардія, серцеві аритмії та порушенняпровідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви, стенокардія, захворюваннясудин.

Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок,гіпертрофія міокарда, зупинка серця.

Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) тапечінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія), відхилення в рівняхферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та апетиту, запалення тавиразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження тканини печінки,панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагія, лейкоцитоз,порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числіпанцитопенія, тромботична мікроангіопатія.

Нирки

Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатинінув сироватці крові).

Часто: ураження тканини нирок, ниркова недостатність.

Іноді: протеїнурія.

Метаболізм та електроліти

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія,гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушенняелектролітного балансу, дегідратація.

Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази,гіпоглікемія.

М’язово-скелетна система

Часто: судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль, безсоння.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія), порушення зору,сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми,дискоординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, порушеннясвідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушеннямислення, енцефалопатія.

Іноді: підвищення м`язового тонусу, захворювання очей, амнезія,катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.

Дуже рідко: сліпота.

Система дихання

Часто: порушення респіраторної функції (наприклад, задишка),плевральний випіт.

Іноді: ателектазія, астма.

Шкіра

Часто: свербіж, алопеція, висипання, пітливість, акне, фоточутливість.

Іноді: гірсутизм.

Рідко: синдром Лайєлла.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Змішані прояви

Дуже часто: локалізований біль (наприклад, артралгія).

Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання.

Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у жінок.

Новоутворення

Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групипідвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусувідзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числі вірусуЕпштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань та ракушкіри.

Реакції гіперчутливості

У пацієнтів, які отримують такролімус, були відзначені алергічні таанафілактичні реакції.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншимиімуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань(вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Можепогіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

В одиничних випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка абогіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих, яккардіоміопатії. В більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, восновному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагатоперевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищуютьризик розвитку таких клінічних станів, були: раніш існуючі захворювання серця,приймання кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції нирок або печінки,інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, упацієнтів, які отримували ПРОГРАФ, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативнихпорушень. У хворих, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, це може бути спричиненонадлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам,яких перевели на терапію ПРОГРАФом, був заборонений супутнє прийманняантилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких EBV-серо-негативних дітей (у віцівід 2 років) відзначений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативнихзахворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування ПРОГРАФунеобхідне серологічне визначення вірусу EBV).

Протипоказання. Відома гіперчутливість до такролімусу (або іншихмакролідів) та інших неактивних інгредієнтів препарату.

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений.Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьомуспостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції,кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищеннясироваткових концентрацій креатиніну, та збільшення рівнів аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот до ПРОГРАФу – відсутній. Якщо розвилосьпередозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провестисимптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді тазв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою, очікується,що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих здуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтраціявиявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадкахрозвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогтипромивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

Особливості застосування.

Коригування дози препарату в особливих популяціяхпацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністюможе бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтримати мінімальний рівеньпрепарату в рамках градацій, що рекомендуються.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу незмінюється залежно від функції нирок, коректування дози не потрібно. Однак, узв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельноконтролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватцікрові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, як правило,потрібні дозування в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. В даний час відсутні дані щодо необхідностікоректування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та прографу може збільшити періоднапіввиведення циклоспорину та підсилити токсичні ефекти. Тому необхіднодотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід починати після оцінки концентрацій циклоспорину в кровіхворого та клінічного стану пацієнта. Приймання препарату слід відкласти занаявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці,лікування прографом починалось через 12–24 годинипісля припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхіднопродовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв’язку зможливістю порушення в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівняконцентрації препарату в нерозведеній крові.

Вибір дозування препарату повинен базуватися на результатах клінічноїоцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтоміндивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовуєтьсявизначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імуннихметодів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках(МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, якіопубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхіднопроводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, щозастосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівнітакролімусу в нерозведеній крові. При пероральному застосуванні для визначеннямінімальних рівнів препарату в крові необхідно отримати зразки крові через 12годин після його приймання, безпосередньо до застосування наступної дози.Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічнихпотреб. Оскільки програф єпрепаратом з низьким рівнем кліренсу, коректування режиму дозування можезайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в кровістануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролюватиприблизно два рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду,та потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролюватимінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дозування препарату, зміниімуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, якіможуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, щоможна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівнітакролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодоконцентрації препарату в нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний станпацієнта.

В клінічній практиці протягом раннього періоду після проведеннятрансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайноколивались в межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії післятрансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюютьвід 5 до 15 нг/мл.

Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхіднопроводити рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ,неврологічний та візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти(особливо калій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові,показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідокпотенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити впливсонячних променів та УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом тавикористовуючи креми з високим фактором захисту.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсулнеобхідно вводити через назогастральний зонд, останній не повинен міститиполівінілхлорид.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівеньтакролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Вплив на здатність керувати автомобілемта працювати з механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення.Пацієнти, у яких розвились такі порушення, не повинні керувати автомобілем абопрацювати з механізмами. Цей вплив може підсилюватись при одночасному прийманніПРОГРАФу з алкоголем.

Застосування в періоди вагітності та лактації.

Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосуванняПРОГРАФу у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цейпрепарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь відлікування виправдовує потенційний ризик для плоду.

Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключитинегативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинитигодування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою ступеніметаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀3А4ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, якіінгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, ітаким чином знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежнийметаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, якіметаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цихпрепаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слідврахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними добілків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральніантикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання такролімусу з препаратами,які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівеньтоксичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза IIроду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловірабо ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвиткомгіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

надлишкового прийому калію,

застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид,триамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу, ефективність вакцин зменшується, іслід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапіїспостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий.Препарати, які помічені зірочкою, потребують змін дозування такролімусупрактично у всіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагатикорекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівнітакролімусу в крові:

кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

ніфедипін, нікардипін;

еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

інгібітори ВІЛ протеаз;

даназол, етинілестрадіол;

омепразол;

антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусув крові:

рифампіцин* (рифампін);

фенітоїн*;

фенобарбітал;

звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, щометилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмікрові. Спостерігалось підсилення нефротоксичності після застосування будь-якогоз нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

амфотерицин В;

ібупрофен.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався приодночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватисясинергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендуєтьсякомбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначеннітакролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р₄₅₀3А. На основірезультатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати якпотенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін,гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон,квінідин, тамоксифен, (тріацетил) олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р₄₅₀3А. Карбамазепін, метамізол та ізоніазидіндукують цитохром Р₄₅₀ 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, якийопосередкований системою цитохрому Р₄₅₀ 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів,особливу увагу слід приділити рішенню про міри щодо заходів із захисту відвагітності.

В лужному середовищі такролімус не є стабільним.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітеймісці в оригінальній упаковці при температурі не вище +25°С; термін придатності– 3 роки. Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) –1 рік.