ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

АСПАРАГІНАЗА 5000МЕДАК, 10000 МЕДАК

(ASPARAGINASE 5000MEDAC, 10000 MEDAC)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: asparaginase;

основні фізико-хімічні властивості: аморфний порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить L-аспарагінази 5 000 МО або 10 000МО (1 МО аспарагінази звільняє 1 ммоль амонію з L-аспарагіну за 1 хв при 37^оС).

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.

Код АТС L 01 XX 02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. L-аспарагіназа– це фермент, який каталізує розщеплення L-аспарагіну до аспартатової кислотита амонію. Максимум її активності щодо пригнічення проліферації відмічається упостмітотичній G1-фазі клітинного циклу.

Вважається, що дія L-аспарагінази базується назниженні рівня L-аспарагіну в лейкемічних пухлинних клітинах. ЛікуванняL-аспарагіназою спрямовано на розщеплення незаміненої амінокислоти L-аспарагінудо аспартатової кислоти та амонію. Це приводить до зниження рівня L-аспарагінута в кінцевому результаті до пригнічення синтезу білка.

Фармакокінетика.Після кількох щоденних ін’єкцій можлива кумуляція L-аспарагінази у плазмі, утакому разі її рівень реєструється більше тижня.

Біологічний напіврозпад

Після введення внутрішньовенно період напіврозпадустановить 14-22 години.

Метаболізм

L-аспарагіназа потрапляє до ретикуло-ендотеліальноїсистеми та як білок розпадається там до пептидів і амінокислот.

Показання для застосування. У складі комбінованоїтерапії гострої лімфобластної лейкемії у дітей та дорослих і неходжкінськихлімфом у дітей.

Спосіб застосування та дози. Введення Аспарагінази 5000 (10 000) медак повинен робити тільки спеціаліст, який має досвід зхіміотерапії раку.

Розрахована кількість аспарагінази розводиться у250-500 мл фізіологічного розчину або 5% розчині глюкози та вводиться протягомкількох годин.

Під час приготування розчину порошку 2,0 (4,0) млводи для ін’єкцій необхідно повільно влити по внутрішній стінціфлакона, але не у сам порошок. При розчиненні порошку флакон необхіднообережно обертати, а не струшувати (уникаючи утворення піни).Приготований таким чином розчин може мати слабку опалесценцію.

При внутрішньом’язовому введенні виготовлений розчин не потребуєподальшого розведення.

Для виключення в подальшому розвитку можливоїреакції гіперчутливості, зумовленої Ig E, проводять тести перед початкомтерапії та її закінченням: наносять 1 краплю розчину на внутрішню поверхнюпередпліччя та роблять подряпину під краплею стерильним скарифікатором,уникаючи появи кровотечі. Через 3 хвилини краплю просушують. Через 20 хвилиноцінюють реакцію: за наявності рубчика або набряку терапію аспарагіназоюприпиняють або переходять на внутрішньошкірну ін’єкцію (з підвищеннямконцентрації і відповідним розведнням до початку лікування). Оскільки алергічніреакції є не тільки Ig Е-зумовленими, що можна визначити за допомогою тестів нашкірі, а існують і різновиди Ig М– зумовленої чутливості, доцільним єпроведення і внутрішньовенного тесту у випадку внутрішньовенного застосуванняпрепарату (1 000 МО внутрішньвенно короткою інфузією за годину до початкутерапії).

Середня доза під час монотерапії Аспарагіназою 5 000(10 000) медак становить для внутрішньовенного введення 200 МО/кг маси тіла длядітей та дорослих або 6 000 МО/м² площі тіла на добу.

Доза може бути збільшена до 1 000 МО/кг маси тіла ібільше, залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Вищі дози (1 500 МО/кг або 45 000 МО/м²площі тіла відповідно та вище) призначаються циклічно (наприклад двічі натиждень). Такі високі дози повинні призначатися тільки внутрішньовенно!

У протоколах комбінованої хіміотерапії Аспарагіназа5 000 (10 000) медак призначається частіше за все разом з іншими цитостатичнимипрепаратами. У зв’язку з цим повинні застосовуватися спеціальні правилавідносно дозування, шляхів введення та терміну (періоду) терапії.

Середніми дозами для внутрішньом’язового введення є100-400 МО/кг на добу і 3 000-12 000 МО/м² на добу відповідно. Приостанньому способі введення не можна вводити більше 5 000 МО в 2 мл в однемісце ін’єкції. Тому за необхідності введення понад 5 000 МО за один раз требаробити кілька ін’єкцій.

Побічна дія.

Алергічні реакції

Відмічались звичайно реакції гіперчутливості (20-35%випадків) у вигляді висипання та уртикарій, а у поодиноких випадках - дихальнанедостатність з летальним анафілактичним шоком.

Ризик анафілаксії збільшувався при повторномузастосуванні. Але анафілактичний шок можливий також при першому введенні.Шкірні скринінгові тести не виключають анафілактичної реакції.

У цьому випадку введення треба терміновопризупинити.

Необхідними є такі заходи: введення глюкокортикоїдіві препаратів, що стабілізують гемодинаміку.

Підвищення температури

Через 2-5 годин після введення можливо підвищення температури,яка звичайно самостійно нормалізується. В окремих випадках спостерігаєтьсязагрозлива для життя висока температура (гіперпірексія).

Підшлункова залоза

Може виникати дисфункція підшлункової залози, якапризводить до гострого панкреатиту або рідше - до геморагічного панкреатиту.

У деяких випадках відмічалось формування псевдоцист(протягом 4 місяців після закінчення лікування). Тому пацієнт повиненперебувати під наглядом лікаря протягом 4 місяців після останнього введенняАспарагінази медак з використанням відповідних методик (сонографія).

Відмічаються випадки зниження толерантності доглюкози та зниження рівня інсуліну, а також часті гіперглікемічні кризи, яківимагають введення інсуліну.

Можливий розвиток кетоацидозу.

Тромбопатія

У деяких випадках порушення коагуляції крові тафібринолізу, тобто зниження фібриногену, IX, XI факторів, рівня антитромбінуIII, протеїну С і плазміногену можуть призвести до тромбоемболічних ускладнень.Можуть виникнути цереброваскулярні ускладнення (тромбози), при цьому ризиктромбозу підвищується після закінчення терапії.

Як правило, порушення коагуляції та фібринолізумають обмежене поширення, але можуть призвести до утворення тромбів укровоносних судинах (тромбоемболії) або до кровотечі (особливо у центральнійнервовій системі з інсультом та порушеннями свідомості). Ризик кровотечіпідсилюється при тромбоцитопенії або сепсисі. Таким чином, необхіднийрегулярний контроль системи коагуляції. При різкому зниженні вмісту білківсистеми гемостазу, особливо фібриногену, у випадку клінічної схильності докровотеч необхідною є замісна терапія свіжемороженою плазмою. В окремихвипадках розвивається гемолітична анемія.

Печінка

Спостерігаються дисфункції печінки у виглядіпідвищення трансаміназ сироватки, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази ібілірубіну. Під час терапії Аспарагіназою 5 000 (10 000) медак може знижуватисьальбумін сироватки.У разі підвищення амілази у сироватці крові застосуванняпрепарату треба припинити (підвищення амілази у сироватці крові можливо також післязакінчення терапії аспарагіназою).

Низка випадків констатує холестаз. Були повідомленняпро один випадок жовтухи та про один випадок некрозу клітин печінки.

Інші побічні ефекти.

Гастроінтестинальний тракт

Можуть відмічатися нудота, блювання та анорексія.

Нирки

Ниркова дисфункція відмічається рідко. Відмічаєтьсяпорушення азотистого обміну в крові, що, як правило, є відображеннямметаболічного дисбалансу. Може відмічатись підвищення рівня сечової кислоти укрові.

Нервова система

Можуть відмічатися побічні ефекти, пов’язані зцентральною нервовою системою, у вигляді летаргії, патологічної сонливості абозбудження, іноді судом.

Щитовидна залоза

В окремих випадках відмічається транзиторний івторинний гіпотиреоз і зниження тироксинзв’язуючого білка.

Шкіра

Спостерігався один випадок токсичного епідермальногонекролізу (синдром Лайєлла).

Протипоказання. Аспарагіназа не повиннапризначатися хворим на панкреатит (гострий або в анамнезі), оскільки після лікуванняаспарагіназою може виникнути геморагічний панкреатит.

Аспарагіназа 5 000 (10 000) медак не повиннапризначатися пацієнтам з алергічними реакціями на аспарагіназу Е. coli.

Аспарагіназа 5 000 (10 000) медак протипоказана вперіод вагітності та лактації.

Передозування.

Під час терапії аспарагіназою можуть виникнути такізагрозливі для життя ситуації:

анафілаксія;

гіперглікемічний статус, який може бути ліквідованийінсулінотерапією;

порушення коагуляції, які можуть потребуватизамісної терапії свіжомороженою плазмою для зниження ризику геморагій.

Особливості застосування.

Аспарагіназа може вводитись окремо або у складікомбінованої терапії протягом усього циклу лікування. Відміна препаратуздійснюється при появі протипоказань відносно аспарагінази – побічних ефектівабо ураження органів.

Через імовірність зниження толерантності до глюкозипід час застосування препарату необхідно регулярно контролювати вміст цукру вкрові і сечі.

Під час лікування аспарагіназою змінюється швидкістьреакції, тому здатність брати участь у дорожньому русі та керувати механізмамипогіршується, особливо на фоні вживання алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.

Терапія вінкристином безпосередньо перед абоодночасно підсилює ризик токсичності та анафілактичних реакцій.

Одночасне застосування преднізолону підвищує ризикрозладів коагуляції.

Вплив метотрексату і цитарабіну: попереднє їхвикористання може синергічно підсилювати ефект аспарагінази. Якщо аспарагіназавводиться першою, її ефект може знижуватися метотрексатом або цитарабіном.

Аспарагіназа може підсилювати токсичність іншихпрепаратів через вплив на функцію печінки.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла тав недоступному для дітей місці при температурі 15-25°С.

Термін придатності – 2 роки при зберіганні уфірмовій упаковці. Приготовлений розчин придатний для використання протягом 6годин. Можливо тільки одноразове використання!

Не можна застосовувати після закінчення термінупридатності.