ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ОНКАСПАР

(ONCASPAR)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: pegaspargase, поліетиленгліколь- аспаргази(PEG- aspargase);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без запаху нафосфатному буфері з рН 7,3;

склад: 1 флакон містить 3 750 М0 ПЕГ-аспаргази (одна міжнародна одиницяL-аспарагінази відповідно до рекомендацій Міжнародного біохімічного союзувизначається як кількість ферменту, що потрібна для утворення 1 мкмольамонію/хв при рН 7,3 та температурі 37⁰С);

допоміжні речовини: натрію фосфат одноосновний одноводний, натріюфосфат двоосновний семиводний, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.

Код АТС L 01 XX 24.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лейкемічні клітини не здатні синтезуватиаспарагін через відсутність утворюючих ферментів (аспарагінсинтетази), і їхвиживання залежить від екзогенного джерела аспарагіну. Швидке виснаження пулуаспарагіну при лікуванні ферментом L-аспарагіназою вбиває лейкемічні клітини. Втой же час нормальні клітини менш чутливі до швидкого виснаження завдяки своїйздатності синтезувати аспарагін. Цей підхід у терапії базується на специфічномуметаболічному впливі на бластні клітини, що не продукують аспарагін-синтетазу.

Фармакокінетика. Здійснювалось визначення ініціального рівняL-аспарагінази після внутрішньовенного введення у первинних дорослих хворих налейкемію та лімфому. Рівень Онкаспару в плазмі мав прямо пропорційну кореляціюз дозою. Період напіврозпаду у плазмі становив 315-588 год (у середньому t=10,5дня). На період напіврозпаду у плазмі не впливали ні доза, ні кратністьвведень, а також він не корелював з віком, статтю, площею поверхні тіла,функціями печінки та нирок, початком або розвитком хвороби. Справжній об’ємрозподілу був еквівалентним установленому об’єму плазми. Рівень L-аспарагіназиу плазмі вимірювався щонайменше 15 днів після першого введення Онкаспару. Усечі фермент не визначається. Серед первинно діагностованих педіатричнихпацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією, які отримували одну внутрішньом’язовуін’єкцію Онкаспару (2 500 МО/м² площі тіла), або E. coliL-аспарагінази (25 000 МО/м² площі тіла), або Erwinia L-аспарагінази(25 000 МО/м² площі тіла), періоди напіврозпаду в плазмі цих трьохформ аспарагінази становили: Онкаспар - 5,8 дня, Е. coli L-аспарагіназа - 1,2дня, Erwinia L-аспарагіназа - 0,6 дня відповідно.

Онкаспар і нативна L-аспарагіназа (E. coli) використовувались у терапіїіндукції у пацієнтів з повторним рецидивом гострої лімфобластної лейкемії.Онкаспар призначався у дозі 2 500 МО/м² поверхні тілавнутрішньом’язово у 1-й та 15-й день. Середній період напіврозпаду Онкаспару уплазмі становив 4,5 дня (зона концентрації 8,9 МО/мл/день) у пацієнтів безалергії та 2,3 дня (зона концентрації 5,8 МО/мл/день) у пацієнтів з алергієювідповідно.

 Показання для застосування. У комбінації з іншимихіміотерапевтичними препаратами для терапії реіндукції гострої лімфобластноїлейкемії у дітей та дорослих у разі розвитку у них гіперчутливості до нативних формL-аспарагінази.

Спосіб застосування та дози. Як компонент мультиагентної терапіїОнкаспар може вводитися внутрішньом’язово або внутрішньовенно з метою індукції,консолідації ремісії або підтримуючої терапії.

Однак найкращимє внутрішньом’язове введення завдяки зниженню ризику гепатотоксичності,коагулопатій, гастроінтенстинальних і ниркових розладів порівняно звнутрішньовенним введенням.

При внутрішньом’язовому призначенні максимальний об’єм Онкаспару дляодноразового введення повинен бути не більше 2 мл для дітей та 3 мл- длядорослих. За необхідності введення більшого об’єму треба використовуватидекілька місць ін’єкцій.

Рекомендована доза Онкаспару- 2 500 МО/м² один раз у 2тижні.

Дітям з площею поверхні тіла > 0,6 м² вводять 2 500 МО/м²один раз у 2 тижні (еквівалентно 3,3 мл Онкаспару)

Дітям з площею поверхні тіла < 0,6 м² вводять 82,5 МО/кгмаси тіла (еквівалентно 0,1 мл Онкаспару).

При поліхіміотерапії Онкаспар повинен застосовуватися тільки лікарями,які ознайомлені з перевагами та ризиком даного режиму.

Застосування Онкаспару як монотерапії індукції ремісії можливо тільки увиняткових випадках, коли не можна застосовувати комбінований режим з такимипрепаратами, як вінкристин, метотрексат, цитарабін, даунорубіцин абодоксорубіцин, через токсичність, а також внаслідок специфічних показань з бокухворого або його рефрактерності до іншої терапії. Після досягнення ремісіїповинна застосовуватися відповідна підтримуюча терапія. Онкаспар можезастосовуватись як частина підтримуючого режиму.

При внутрішньовенному призначенні Онкаспар повинен вводитися краплиннопротягом 1-2 годин у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або у 5% декстрозі, щовводиться інфузійно.

Побічна дія. Найчастіше (>5%) зустрічались алергічні реакції(в тому числі висипання, еритема, набряк, біль, підвищення температури, озноб,уртикарії, диспное та бронхоспазм), підвищення печінкових ферментів, нудотата/або блювання, нездужання.

Рідше зустрічались (>1%, але <5%) анафілактичні реакції, диспное,підвищена чутливість у місці ін’єкції, набряк губ, висипання, уртикарії, біль уживоті, озноб, біль у кінцівках, гіпотензія, тахікардія, тромбоз, анорексія,діарея, жовтуха, порушення функцій печінки, зниження коагуляційного потенціалу,ДВЗ-синдром, зниження рівня фібриногену, гемолітична анемія, лейкопенія,панцитопенія, тромбоцитопенія, підвищення тромбопластину, біль у місціін’єкції, білірубінемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпоглікемія,гіпопротеїнемія, периферичні набряки, підвищення АЛТ/АСТ, артралгія, міалгія,судоми, головний біль, нічний піт, парестезії.

Ще рідше (<1%) зустрічаються бронхоспазм, петехіальний висип, набрякобличчя, анасарка, сепсис, септичний шок, біль у грудях, ендокардит,гіпертензія, обстипація, метеоризм, біль у животі, гепатомегалія, підвищенняапетиту, жирове переродження печінки, розлади коагуляції, подовження термінузсілості крові, зниження рівня тромбоцитів, пурпура, підвищення амілази,набряк, спрага, гіперамоніємія, гіпонатріємія, зменшення маси тіла, біль укістках, порушення з боку суглобів, збентеження, запаморочення, емоційналабільність, сомноленція, кашель, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальнихшляхів, проста еритема, прурит, гематурія, часте сечовиділення та аномаліїниркових функцій.

Реакції гіперчутливості

Зустрічаються різні реакції гіперчутливості. Ці реакції можуть бутигострими або відстроченими та включати гостру анафілаксію, бронхоспазм,диспное, уртикарії, артралгії, еритему, інфільтрацію, напруження, набряк, біль,запалення, набряк губ, озноб, підвищення температури та шкірні висипання.

Функція підшлункової залози

Зустрічаєтьсяпанкреатит, іноді фульмінантний і фатальний. Також відмічають підвищенняамілази та ліпази сироватки.

Функція печінки

Спостерігались різні аномалії печінкових функцій, включаючи підвищенняАЛТ та АСТ, білірубіну (прямого і непрямого). Зустрічаються жовтуха, асцит ігіпоальбумінемія разом з периферичними набряками. Ці аномалії звичайно маютьоборотний характер після закінчення терапії. Зустрічаються також жировепереродження печінки та печінкова недостатність.

Гематологічні зміни

Відмічались гіпофібриногенемія, подовження протромбінового часу,подовження парціального тромбопластинового часу і зниження антитромбіну III.Спостерігались також тромбози поверхневих і глибоких вен, тромбоз сагітальногосинуса, атріальний тромбоз і тромбози венозних катетерів. Зустрічаютьсялейкопенія, агранулоцитоз, панцитопенія, анемія, тромбоцитопенія, ДВЗ-синдром,тяжка гемолітична анемія. Також відомо про клінічно помітний геморагічнийсиндром, іноді фатальний, про підвищену кровоточивість та екхімози.

Метаболічні зміни

Іноді відмічається гіперглікемія від легкого до тяжкого ступеня, яказвичайно минає після відміни Онкаспару і при призначенні інсуліну тавнутрішньовенної інфузії розчинів. Відмічались також гіпоглікемія, сильнаспрага і гіпонатріємія, сечокисла нефропатія, гіперурикемія. Гіпопротеїнемія тапериферичні набряки, були випадки гіпоальбумінемії, протеїнурії, зменшення маситіла та метаболічного ацидозу. Терапія Онкаспаром пов’язана з підвищеннямвмісту амонію у крові під час ферментативного розщеплення L-аспарагіну доаспартату.

Неврологічні зміни

Відмічалисьепістатус, судоми (скронева зона), сомноленція, кома, нездужання, порушеннямислення, запаморочення, емоційна лабільність, головний біль, втрата чутливостігуб, парестезія пальців, зміни настрою, нічний піт і синдром паркінсонізму.Також спостерігалися збентеження, дезорієнтація, парестезії. Після закінченнялікування ці побічні явища спонтанно минали.

Зміни з боку нирок

Відмічалисьпідвищення азоту сироватки, креатиніну, часте сечовиділення, гематуріявнаслідок тромбоцитопенії, тяжкий геморагічний цистит, ниркова дисфункція таниркова недостатність.

Кардіоваскулярнізміни

Відмічалисьбіль у грудях, підгострий бактеріальний ендокардит, гіпертензія, тяжка гіпотензіяі тахікардія.

Гастроінтестинальні проблеми

Спостерігалисьанорексія, обстирпація, зниження апетиту, діарея, диспепсія, метеоризм, гази,біль у животі, мукозит, гепатомегалія, підвищення рівнягамма-глютамінтранспептидази, підвищення апетиту, чутливості слизової оболонки,тяжкий коліт та нудота/блювання.

Проблеми з боку скелета і м’язів

Відмічалисьдифузний та локальний скелетно-м’язовий біль, артралгії, напруженість іскутість суглобів.

Зміни з боку системи дихання

Спостерігались кашель, носові кровотечі, тяжкий бронхоспазм, інфекціяверхніх дихальних шляхів.

Шкіра/придатки шкіри

Відмічалисьпрурит, облисіння, пухирі, пурпура, депігментація рук і грибкові ураження,побіління та смугастість нігтів, проста еритема, жовтуха, петехіальний висип.

Загальні зміни

Набряк,реакції у місці ін’єкції (у тому числі біль, запалення або почервоніння),нездужання, інфекції, сепсис, септичний шок.

Вплив на здатність керувати автомобілем

Онкаспарможе спричиняти сомноленцію, втому та збентеження і, таким чином, впливати наздатність працювати з точним з обладнанням і керувати автомобілем.

 Протипоказання. Онкаспар протипоказаний хворим на гострийпанкреатит або з панкреатитом в анамнезі. Онкаспар протипоказаний пацієнтам,які мали раніше серйозні геморагічні ускладнення, пов’язані з терапієюL-аспарагіназою. Онкаспар протипоказаний також пацієнтам з тяжкими алергічнимиреакціями в анамнезі, такими як генералізовані уртикарії, бронхоспазм, набрякгортані, гіпотензія, або з тяжкими побічними реакціями на Онкаспар.

Передозування. Проти Онкаспару немаєспецифічного, клінічно придатного антидоту. Анафілактичні реакції потребуютьтермінового введення адреналіну, кисню, внутрішньовенних стероїдів таантигістамінних.

При введенні 10 000 МО/м² Онкаспару внутрішньовеннокраплинно відмічається незначне підвищення трансаміназ печінки, висипання, якезникає після уповільнення інфузії та застосування антигістамінних препаратів.

Особливості застосування. Введення Онкаспару повиннопроводитися під наглядом спеціаліста, який пройшов відповідну підготовку і маєдосвід застосування протипухлинних хіміопрепаратів.

Реакції гіперчутливості на Онкаспар, включаючи із загрозливу для життяанафілаксію, частіше зустрічаються у пацієнтів з відомою гіперчутливістю доінших форм L-аспарагінази. Непорушним правилом повинні бути нагляд за пацієнтомпротягом години після ін’єкції та наявність доступного реанімаційногообладнання і препаратів для лікування анафілаксії (адреналін, кисень,внутрішньовенно стероїди тощо).

Пацієнти, що одержують Онкаспар, мають підвищений ризик розвиткукровотеч, особливо при одночасному застосуванні інших препаратів зантикоагулянтною активністю, таких як ацетилсаліцилова кислота та іншінестероїдні протизапальні засоби (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськимизасобами"). Онкаспар може мати імуносупресивну дію. Тому застосування йогоможе спричинювати розвиток інфекцій у пацієнта.

При поліхіміотерапії із застосуванням Онкаспару можуть виникати тяжкітоксичні реакції з боку печінки та нервової системи. Онкаспар треба зобережністю призначати у комбінації з гепатотоксичними агентами, особливо занаявності печінкової дисфункції.

Ліки мають подразливу дію при контакті, тому розчин треба готувати тазастосовувати з обережністю. Рекомендується використовувати рукавички.Необхідно уникати вдихання випарів або контакту зі шкірою та слизовимиоболонками, особливо очей. При контакті – терміново промивати водою протягом 15хв.

Інформація для пацієнтів

Пацієнти повинні бути попереджені про можливість розвитку реакціїгіперчутливості до Онкаспару, включаючи раптову анафілаксію. У пацієнтів, якіодержують Онкаспар, підвищується ризик кровотечі. Пацієнтів необхіднопопереджати про неприпустимість одночасного застосування Онкаспару з іншимипрепаратами, що підвищують схильність до кровотеч.

Вагітність,годування груддю

Дослідженнявпливу Онкаспару на репродуктивну функцію тварин не здійснювалось. Не відомийвплив Онкаспару на плід при введенні вагітним жінкам, а також його дія на репродуктивнуфункцію. Враховуючи те, що в експериментах на тваринах аспарагіназа спричинюємальформацію та є ембріотоксичною, Онкаспар не повинен призначатися вагітнимжінкам. Під час лікування треба застосовувати контрацептиви.

Невідомо, чивиділяється Онкаспар з молоком матері та чи призводить він, відповідно, дотяжких побічних реакцій у немовлят. Залежно від важливості застосування ліків

вирішується питання про припинення годування або припиненнязастосування препарату.

 Лабораторні тести

Післяпочатку терапії відмічається падіння вмісту лімфобластів циркулюючого пулу. Цеможе супроводжуватися значним підвищенням рівня сечової кислоти у сироватці, щопризводить до нефропатії. Для контролю ефективності лікування необхідні аналізипериферичної крові та кісткового мозку.

Дляраннього виявлення панкреатиту треба часто визначати амілазу сироватки.

Узв’язку з ризиком розвитку гіперглікемії під час лікування Онкаспаром потрібнийконтроль цукру в крові.

Призастосуванні Онкаспару разом з гепатотоксичними препаратами необхідниймоніторинг функцій печінки.

ОскількиОнкаспар діє на білки плазми, необхідним є моніторинг фібриногену,протромбінового часу та парціального тромбопластичного часу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зменшення Онкаспаромвмісту протеїнів сироватки може підвищити токсичність інших ліків, якізв’язуються білками.

У процесі пригнічення синтезу білка та реплікації клітин Онкаспар можевпливати на дію таких препаратів, як метотрексат, який порушує процесиреплікації ДНК, РНК, протеінів.

Онкаспар може конкурувати у ферментній детоксикації печінкою з іншимипрепаратами.

Порушення коагуляційного балансу, які спостерігаються при застосуванніОнкаспару, можуть призводити до кровотеч та/або тромбозів.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні з антикоагулянтами,такими як кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота, або знестероїдними протизапальними препаратами.

Умовита термін зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступномудля дітей місці, при температурі від 2-8 ⁰С.

Термінпридатності – 2 роки.

Невикористовувати при появі каламуті або осаду.

Невикористовувати, якщо препарат знаходився при кімнатній температурі більше 48год.

Незаморожувати.

Знищуватизалишки.

Незастосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.