Состав и форма выпуска

Раствор для подкожного введения	1 шпр.-тюб.
пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)	135 мкг/0,5 мл
	180 мкг/0,5 мл
вспомогательные вещества: натрия хлорид; полисорбат 80; спирт бензиловый; натрия ацетат; кислота уксусная 10%; натрия ацетата раствор 10%; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций

в шприц-тюбиках по 0,5 мл; в пачке картонной 1 шт. (в комплекте с 1 иглой).

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.
Всасывание. Продолжительное, C_max в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3–6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной — через 24–48 ч. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а — 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча.
Распределение. Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа 2а обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и также распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.
Метаболизм. Представляет собой основной механизм клиренса неизмененного пэгинтерферона альфа-2а. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.
Выведение. Преимущественно почками, в т.ч. в виде метаболитов. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный T_1/2 — 60 ч, по сравнению с 3–4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T_1/2 — около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T_1/2 после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа-2а.
При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение AUC и C_max.
В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а у взрослых больных хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 нед.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг

Фармакокинетический параметр	Больные хроническим гепатитом С, лечение пэгинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг п/к (n=16)
Однократное введение, среднее±SD (диапазон)*	На 48-й нед среднее± SD (диапазон)*
Cmax (нг/мл)	15±4 (7–23)	26±9 (10–40)
Тmax (ч)	80±28 (23–119)	45±36 (0–97)
AUC (нг·ч/мл)	1820±586 (846–2609)	3334±994 (1265–4824)
Клиренс (мл/ч)	83±50 (33–186)	60±25 (37–142)
Соотношение Cmax и Cmin на 48 нед	Не применимо	1,7±0,4 (1,1–2,5)
AUC48 нед	Не применимо	2,3±1,0 (1,1–4,0)

* SD — стандартное отклонение.
У больных хроническим гепатитом С через 5–8 нед терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации препарата становятся в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й нед лечения при введении препарата1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение C_max и C_min составляет 1,5–2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рисунок).
Рисунок. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию Пегасис 180 мкг/нед или комбинацию Пегасис/рибавирин.
На рисунке указаны: 1. Исследование NV15496 (48 неделя) — монотерапия.
2. Исследование NV15801 (48 нед) — комбинация с рибавирином.
Ось Х: время (дни) после введения Пегасиса 1 раз в неделю.
Ось Y: средняя равновесная концентрация (нг/мл).
Фармакокинетика в особых популяциях больных
Больные с нарушением функции почек. Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина от 20 до 100 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечалось снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25–45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек. Несмотря на снижение начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности, необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и снижение дозы Пегасиса при возникновении побочных реакций.
Пол. Фармакокинетические показатели Пегасиса у женщин и мужчин сопоставимы.
Пожилой возраст. AUC умеренно увеличивается у пациентов старше 62 лет, но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы. На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости, не требуется снижения начальной дозы препарата у таких пациентов.
Больные с циррозом и без цирроза. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Фармакодинамика

При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а образуется пегилированный интерферон альфа-2а. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.
Механизм действия. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4–16 нед у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (УВО). Пегасис в дозе 180 мкг/неделю повышает клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами.
Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию таких эффекторных белков, как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза (2',5'-ОАС). Максимальное увеличение активности 2',5'-ОАС отмечается после однократного п/к введения 135 или 180 мкг Пегасиса и сохраняется в течение 1 нед. У лиц старше 62 лет и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20–40 мл/мин) значение и продолжительность активности 2',5'-ОАС после однократной подкожной инъекции Пегасиса меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна.
Эффективность
Хронический гепатит В (ХГВ). В режиме монотерапии в течение 48 нед Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с НВеАg положительным и НВеАg отрицательным/анти-НВеАg-положительным хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ) и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг).
Монотерапия Пегасисом пациентов с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% пациентов, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения — у 32 и 22% пациентов, нормализации уровня АЛТ — у 41 и 28% пациентов соответственно.
При монотерапии Пегасисом пациентов с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59 и 44% пациентов соответственно.
Сероконверсия HBsAg отмечалась у 2–3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации Пегасиса с ламивудином.
Хронический гепатит С (ХГС). Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых пациентов с ХГС, включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV который измеряли при помощи COBAS AMPUCOR HCV-test, версия 2 (порог определения — 100 копий/мл эквивалентен 50 МЕ/мл), УВО представляет собой отрицательный результат через 24 нед (около 6 мес ) после окончания лечения.
Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные УВО, устойчивые биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/нед в течение 48 нед общий УВО отмечается у 28–39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, ранее не получавших лечение интерфероном по сравнению с 11–19% пациентов при терапии интерфероном альфа 2а (ИФН) в дозе 6 млн МЕ/3 млн ME в течение 48 нед.
У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 нед приводит к УВО у 54 и 65% пациентов, соответственно.
Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1, 2, 3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сутки в течение 24 нед у взрослых больных с компенсированным ХГС, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином УВО достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2–3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). Комбинация Пегасиса 180 мкг/нед и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65 и 47% пациентов с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).
У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК HCV.
Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом.
Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа 2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая пациентов с циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Препарат обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут в течение 48 нед УВО отмечен у 29% пациентов с генотипом 1 вируса, у 62% пациентов с генотипом 2, 3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14, 36, 12% пациентов — при монотерапии Пегасисом и 7, 20, 12% — при терапии интерфероном альфа 2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/cут соответственно.

Показания

хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином);
хронический гепатит В HВеAg-позитивный и HВeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
аутоиммунный гепатит;
декомпенсированный цирроз печени;
цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
детский возраст до 3 лет;
беременность;
лактация.
Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином
Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина.
С осторожностью:
сердечно-сосудистые заболевания;
аутоиммунные заболевания;
псориаз;
депрессии в анамнезе;
нейтрофилы — <1500 клеток/мкл, тромбоциты — <90 000 клеток/мкл, гемоглобин — <10 г/дл, в комбинации с миелотоксичными препаратами; CD4⁺-лимфоциты — <200 клеток/мкл или CD4⁺-лимфоциты — менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 — >5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория С. Влияние Пегасиса на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов отмечено удлинение менструального цикла, со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.
Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 мес не влияло на фертильность у животных.
Тератогенные эффекты Пегасиса не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Пегасис не следует назначать при беременности.
Неизвестно, выводится ли Пегасис или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.
Для комбинации с рибавирином: категория Х.
У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.
Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии.

Побочные действия

Данные клинических исследований
Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а/рибавирином одинаковы.
Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.
ХГВ. На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше. У 88% пациентов, получавших Пегасис были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6 и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее, чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.
ХГС. Частота отмены лечения у всех больных, обусловленная нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии Пегасисом и 13% при комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином в дозе 1000–1200 мг/сут в течение 48 нед. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной теарпии Пегасис/рибавирин только у 1 и 3% больных соответственно. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза. При уменьшении длительности комбинированной терапии до 24 нед и снижении дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13 до 5%, а необходимость коррекции дозы рибавирина с 39 до 19%.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. Профиль безопасности Пегасиса у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. Данные по применению у пациентов с количеством CD4⁺-лимфоцитов <200 клеток/мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленная нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% — при монотерапии Пегасисом и 15% — при назначении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином (800 мг/сут). У 4 и 3% пациентов, получавших Пегасис и Пегасис/рибавирин, соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений. При проведении комбинированной терапии снижение дозы Пегасиса потребовалось у 39% пациентов, а рибавирина — у 37% пациентов. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21 и 17% пациентов с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение Пегасис/рибавирин, соответственно.
Побочные реакции с частотой ≥10% при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином (при применении по всем показаниям):
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгии, артралгии.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражимость, беспокойство.
Со стороны органов дыхания: одышка, кашель.
Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.
Со стороны организма в целом: слабость, анорексия, снижение веса, тремор, лихорадка, реакции в месте инъекции, боли в спине.
Побочные реакции, встречающиеся с частотой ≥1%, но <10%:
Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.
Со стороны нервной системы: нарушения памяти, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, гипэстезия, изменения настроения, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперстезия, ночные кошмары, синкопальные состояния, апатия, возбудимость.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазном яблоке.
Со стороны органа слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, приливы.
Со стороны органов дыхания: боли в горле, ринит, назофарингит, отек пазух, носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, сухость слизистой полости рта, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, экзема, псориаз, крапивница, реакции фотосенсибилизации, повышенное потоотделение, ночные поты.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях, спине, шее, мышечная слабость, артрит.
Со стороны репродуктивной системы: импотенция.
Со стороны организма в целом: гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, боли в грудной клетке, жажда, липодистрофия.
Как при назначении других альфа-интерферонов, при применении Пегасиса/рибавирина или при монотерапии Пегасисом редко отмечались серьезные нежелательные явления: инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественное новобразование печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, обратимое нарушение функции поджелудочной железы (повышение амилазы/липазы с или без болевого синдрома), суправентрикулярные аритмии, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные синдромы (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, язва роговицы, кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, кома, кровоизлияние в головной мозг, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, мультиформная эритема.
Лабораторные показатели
Угнетение функции костного мозга: анемия, снижение уровня гематокрита, лейкоцитопения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения; повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, изменение уровней гормонов щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Очень редко: панцитопения, апластическая анемия, гиперлактатцидемия/лактатацидоз.
Снижение абсолютного количества CD4⁺-лимфоцитов во время лечения без изменения их процентного содержания. Количество СD4⁺- лимфоцитов возвращается к исходному в конце периода наблюдения без лечения. Назначение Пегасиса не влияет на показатель вирусной нагрузки ВИЧ у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС во время и после лечения.
У 3% пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Пегасис или Пегасис с рибавирином, отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Взаимодействие

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между Пегасисом, рибавирином и ламивудином. Пегасис не влияет на распределение и клиренс рибавирина.
Терапия Пегасисом в дозе 180 мкг/нед в течение 4 нед не влияла на фармакокинетичесий профиль толбутамида (CYP2C9), мефенитоина (CYP 2С19), дебризохина (CYP 2D6) и дапсона (CYP 3A4) у здоровых мужчин добровольцев.
Теофиллин. Пегасис является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина (примерно на 25%). У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.
Метадон. Терапия Пегасисом в дозе 180 мкг/нед ассоциировалась с увеличением средних уровней метаболитов метадона на 10–15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Не выявлено взаимодействия между рибавирином (при комбинированной терапии Пегасис + рибавирин) и НИОТ (ламивудин, зидовудин, ставудин).
Диданозин. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматическому лактатацидозу.
Фармацевтическая несовместимость. Фармацевтически несовместим с другими ЛС.

Передозировка

Описаны случаи передозировки Пегасиса при введении препарата в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении 1 нед (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Способ применения и дозы

Стандартный режим дозирования
П/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Перед введением препарат необходимо осмотреть и убедиться в отсутствии посторонних примесей и изменения цвета.
Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.
ХГВ. При HВеAg-позитивном и HВeAg-негативном хроническом гепатите В — 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 нед.
ХГС. В качестве монотерапии — 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 нед.
При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (табл. 2). Рибавирин следует принимать во время еды.
Таблица 2
Режим дозирования Пегасиса и рибавирина

Генотип	Доза Пегасиса	Доза рибавирина	Количество таблеток рибавирина по 200 мг/сут (во время еды)	Длительность
Генотип 1, 4*	180 мкг	Масса тела <75 кг — 1,000 мг	5 (2 — утром, 3 — вечером)	48 нед
180 мкг	Масса тела ≥75 кг — 1,200 мг	6 (3 — утром, 3 — вечером)	48 нед
Генотип 2, 3	180 мкг	800 мг	4 (2 — утром, 2 — вечером)	24 нед

* пациенты с 4 генотипом вируса трудно поддаются терапии и ограниченные данные исследования (n=49) позволяют отнести их к пациентам с 1 генотипом вируса.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг), в течение 48 нед независимо от генотипа.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 нед не изучена.
Прогнозирование эффективности лечения
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log₁₀) на 12-й нед терапии может прогнозировать достижение УВО. Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином (100 и 98% соответственно). Прогностическая ценность УВО — 45 и 70% — выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 и 2, 3 при ко-инфекции ВИЧ-ХГС.
Если у больных к концу 12-й нед терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы на 2log₁₀ (приблизительно в 100 раз), достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение до 24–48 недель. После определения раннего вирусологического ответа следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствии вирусологической ремиссии.
Указания по коррекции дозы
Общие. Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакции можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).
Гематологические. Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов <750 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов <500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов <50000 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов <25000 клеток/мкл препарат нужно отменить.
Связанные с функцией печени. Больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение Пегасиса не изучалось (см. «Особые указания»).
При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
У пациентов с ХГВ возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.
Почечная недостаточность. Рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Пациенты с депрессией. При легкой степени депрессии коррекции дозы не требуется, визит — в течение недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния — обычный режим наблюдения, при ухудшении — специфическая терапия (антидепрессанты). При средней степени тяжести — снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния — продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед — обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе. При тяжелой депрессии — отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии.
Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с Пегасисом. Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: гемоглобин — <10 г/дл, но >8,5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг — утром и 400 мг — вечером); <8,5 г/дл — отмена рибавирина. Снижение гемоглобина на 2 г/дл или более в течение 4 нед терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг — утром и 400 мг — вечером), <12 г/дл через 4 нед несмотря на снижение дозы — отмена рибавирина.
После прекращения приема рибавирина возможно возобновить его в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по назначению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 или 1200 мг).
Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Особые группы больных
Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса для инъекций содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.
Больные после трансплантации печени или других органов. Безопасность и эффективность монотерапии Пегасиса или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени или других органов не установлены.
Больные с ко-инфекцией гепатитом В. Безопасность и эффективность монотерапии Пегасиса или его комбинации с рибавирином у больных с ко-инфекцией гепатитом В не установлены.

Особые указания

Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии интеhферонами.
У больных, получающих интерфероны, в т.ч. Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции. У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе врач должен наблюдать на предмет появления признаков депрессии. Cледует информировать пациентов о возможности развития депрессии до начала лечения Пегасисом, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.
Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые осложнения (артериальная гипертензия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда) ассоциировались с терапией интерферонами, включая Пегасис и Пегасис/рибавирин. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить.
В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом Пегасис следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического/ишемического колита в течение 12 нед с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса: боли в животе, кровь в кале, лихорадка — препарат должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1–3 нед после отмены препарата.
При лечении Пегасисом и рибавирином в редких случаях отмечался панкреатит, иногда фатальный. При развитии симптомов панкреатита терапию следует отменить.
При терапии Пегасисом или комбинацией Пегасис и рибавирин возможно возникновение побочных реакций со стороны органов дыхания (см. «Побочное действие»). При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов неясного генеза с увеличением их размеров, нарушении функции дыхания терапию следует отменить.
Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения терапию следует отменить и повторить обследование.
Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные, описаны при приеме альфа интерферонов, включая Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию Пегасисом и назначить соответствующую терапию.
Пегасис может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза. При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.
Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдались у пациентов, получавших интерфероны альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацией Пегасиса и рибавирина не назначают, а в случае развития во время лечения — отменяют.
При развитии печеночной недостаточности Пегасис или Пегасис/рибавирин следует отменить.
Хроническая HCV-инфекция: так же как и при терапии другими интерферонами увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии Пегасисом или Пегасисом/рибавирином, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем увеличении уровня АЛТ или с увеличением уровня билирубина несмотря на снижение дозы терапию следует отменить.
Хроническая HBV-инфекция. Рекомендуется более частый контроль функции печени. В отличии от HCV, обострение заболевания встречается нередко и сопровождается как преходящим так и значительным повышением уровня АЛТ. Внезапное повышение АЛТ при терапии Пегасисом у пациентов с HBV ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами с рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Во время терапии необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (шкала Чайльд-Пью 7) терапию следует отменить.
Лабораторные показатели. До начала лечения Пегасисом всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 нед, а биохимический — через 4 нед; периодически во время терапии лабораторные анализы следует проводить дополнительно.
Анемия (гемоглобин ≤10 г/дл) встречается у 13% пациентов, получавших Пегасис/рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг в течение 48 нед и у 3% больных, получавших комбинированную терапию в течение 24 нед. Максимальное снижение гемоглобина развивается в течение 4 нед с момента назначения рибавирина. Лечение Пегасисом в дозе 180 мкг может сопровождаться небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы в связи с анемией требуется менее чем 1% больных, в т.ч. с циррозом.
При лечении Пегасисом или Пегасисом/рибавирином возможно снижение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) со 2-й нед терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 4–8 нед терапии встречалось нечасто.
Снижение АЧН <500 клеток/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов при монотерапии, у 5% при комбинированной терапии Пегасис/рибавирин и 13% и 11% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, соответственно. При снижении АЧН до уровня <750 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата (см. «Способ применения»). У больных с АЧН <500 клеток/мкл препарат следует отменить до тех пор, пока оно не повысится до уровня >1000 клеток/мкл. Нейтропения обратима после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
Снижение числа тромбоцитов <50000 клеток/мкл отмечалось примерно у 5% больных с гепатитом С, у 10% — больных с гепатитом В и у 10% и 8% больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию с рибавирином, чаще всего у пациентов с циррозом и исходным числом тромбоцитов около 75000 клеток/мкл. При снижении числа тромбоцитов <50000 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, <25000 клеток/мкл  — отменить препарат (см. «Способ применения»). Гематологические показатели, как правило, улучшаются после коррекции дозы и возвращаются к исходному уровню в пределах 4–8 нед после прекращения терапии (см. «Особые указания» и «Способ применения»).
При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, следует назначить диету или медикаментозную терапию с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Влияние Пегасиса на канцерогенез не изучалось.
Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Срок годности

3 года

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).