ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

РАПТИВА

(Raptiva)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ефалізумаб (efalizumab);

основні фізико-хімічні властивості: білий або безбарвний порошок у формі коржа;

склад: 1 флакон містить 125 мг ефалізумабу, який є препаратом рекомбінантнихмоноклональних антитіл, подібних до людських;

допоміжні речовини: полісорбат-20, L-гістидин, L-гістидину гідрохлоридмоногідрат, сахароза;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресуючі агенти. Код ATCL04AA21.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка. Ефалізумаб представляє собою рекомбінантнімоноклональні антитіла, подібні до людських, які було виробленогенно-інженерними методами з клітин яєчника китайського хом’яка (CHO).Ефалізумаб є IgG1 каппа імуноглобуліном, який містить постійні ділянки людськоїпослідовності та мишачі легкий та важкий ланцюги, які компліментарно визначаютьпослідовності. Ефалізумаб специфічно зв’язується з CD11a-субодиницею LFA-1(антигену-1, пов’язаного з лімфоцитарною функцією) – поверхневим білком клітинлейкоцитів. Взаємодія LFA-1 з його лігандами ICAM-1, -2 and –3 (внутрішньоклітиннимиадгезійними молекулами 1, 2 та 3) сприяє функції Т-клітин(хелперів та кілерів), цитотоксичності, залежної від Т-клітин, та транссудаціїлімфоцитів.

Ефалізумаб інгібує зв’язування LFA-1 з ICAM-1, які впливають наадгезією Т-лімфоцитів до клітин інших типів. LFA‑1 наявні на активованихТ-лімфоцитах, а рівень ICAM‑1 підвищується на ендотеліальних клітинах такератиноцитах псоріатичних бляшок. Шляхом запобігання LFA‑1/ICAMзв’язуванню, ефалізумаб може полегшувати ознаки та симптоми псоріазу за рахунокінгібіювання декількох етапів імунологічного каскаду:

Інгібіювання первинної активації Т-лімфоцитів в лімфатичних вузлах(включаючи проліферацію Т-лімфоцитів, експресію рецепторів інтерлейкіну-2(IL-2), експресію CD11a та вивільнення цитокінів);

Інгібіювання переміщення Т-лімфоцитів до ділянок, уражених псоріазом;

Інгібіювання взаємодії Т-лімфоцитів з кератиноцитами;

Інгібіювання ефекторних цитотоксичних функцій Т-клітин (CD8).

У дослідженнях, в яких застосовувалась початкова доза 0,7 мг/кгпрепарату, після чого протягом 11 тижнів вводились дози 1,0 мг/кг/тиждень,ефалізумаб максимально зменшував експресію CD11a на Т-лімфоцитах кровіприблизно на 15 – 30 % відносно базових значень, а кількість насичених CD11a -до <5% відносно базової кількості доступних ділянок для зв’язування CD11a.Повний ефект спостерігався через 24 – 48 годин після введення першої дози тапідтримувався в проміжках між щотижневими введеннями доз препарату. В межах від5 до 8 тижнів після введення останньої 12-ї дози ефалізумабу, яка становила 1,0мг/кг/тиждень, рівень CD11a повертався до рівня, який приблизно становив 25 %від базових значень.

Іншим фармакодинамічним маркеромлікування ефалізумабом є збільшення абсолютної кількості лейкоцитів вкровообігу. Підвищення абсолютної кількості ставало помітним в межах 24 годин післявведення першої дози та поверталось до базового рівня після відміни лікування.Найбільше підвищення спостерігалось для абсолютної кількості лімфоцитів вкровообігу. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали Раптиву вдозуванні 1,0 мг/кг/тиждень, середня кількість лімфоцитів підвищуваласьприблизно вдвічі порівняно з базовою кількістю. Збільшення спостерігалось дляCD4 Т-лімфоцитів, CD8 Т-лімфоцитів, B‑лімфоцитів та клітин природнихкілерів (NK), хоча збільшення NK та CD4 клітин було меншим порівняно з іншимитипами клітин. При підшкірному введенні ефалізумабу в дозуванні 1,0мг/кг/тиждень рівень лімфоцитів повертався в межі 10 % від базового рівня через8 тижнів після введення останньої дози.

Фармакокінетика. Ефалізумаб проявив нелінійну фармакокінетику. Вдослідженнях, в яких застосовувалась початкова доза препарату 0,7 мг/кг, післяякої вводились дози по 1,0 мг/кг/тиждень, сироваткова концентрація ефалізумабудосягала рівноважної через 4 тижні після початку лікування, причому середні мінімальніта максимальні концентрації становили приблизно 9 мкг/мл та 12 мкг/млвідповідно. Кліренс рівноважного стану дорівнював 24 мл/кг/добу (діапазон: 5 –76 мл/кг/добу, n = 25). Середній час виведення ефалізумабу після введенняостанньої рівноважної дози складав 25 днів (діапазон: 13 – 35 днів, n = 17).Середня біодоступність ефалізумабу оцінювалась як 30 – 50 %.

На основі даних, одержаних за участю 1 088 пацієнтів, найбільш значущимперемінним параметром, який впливав на кліренс ефалізумабу, була визнана масатіла пацієнтів, що узгоджується з дозуванням препарату відповідно до маси тіла.На кліренс ефалізумабу суттєво не впливали стать, раса, базовий рівень індексуPASI (індекс площі та активності псоріазу), базовий рівень лімфоцитів та вік.

Людські антилюдські антитіла (ЛАЛА) до ефалізумабу були виявленіприблизно у 6,3 % оцінюваних пацієнтів. Хоча реакція на ефалізумаб у цих осіббула явно зниженою, наявність ЛАЛА-відгуку не впливала на фармакодинамічніпараметри та фармакокінетику препарату. Також не було встановлено явного впливуцих антитіл на загальну безпеку та клінічну ефективність лікарського засобу.

Показання для застосування.

Лікування дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом помірного та тяжкогоступеня.

Спосіб застосуваннята дози.

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря-спеціаліста,який має досвід застосування системної імуномодулюючої терапії псоріазу.Раптива призначена для підшкірних ін’єкцій. Ділянки для ін’єкцій слідзмінювати. Порошок слід розводити розчинником, що додається, безпосередньоперед застосуванням.

Спочатку вводиться початкова доза, яка становить 0,7 мг/кг маси тіла,після чого проводять щотижневі ін’єкції по 1,0 мг/кг маси тіла.

Звичайно початкова терапія проводиться протягом 12 тижнів. Рекомендуєтьсяпродовжувати терапію після перших початкових 12 тижнів лікування дляпідтримання або подальшого покращання стану пацієнтів, які відповідають налікування.

Лікування Раптивою слід припинити, якщо через 12 тижнів неспостерігається суттєвого ефекту (тобто індекс PASI зменшується < 50%).

Досвід застосування Раптиви в комбінації з циклоспорином,метотрексатом, PUVA-терапією (поєднання дії псоралену з УФ-випромінюванням) таіншими препаратами для системної терапії відсутній. Протягом лікуваннянеобхідно проводити регулярний контроль кількості тромбоцитів (протягом першихтрьох місяців щомісячно, потім – через кожні три місяці) та білих кров’янихтілець.

Протипоказання.

Раптива протипоказана для лікування:

Пацієнтів з гіперчутливістю до ефалізумабу або будь-яких іншихкомпонентів препарату.

Пацієнтів із злоякісними новоутвореннями.

Пацієнтів з тяжкими інфекційними хворобами.

Побічна дія.

Найпоширенішими симптоматичними побічними ефектами, що спостерігались підчас лікування Раптивою, були гострі грипоподібні симптоми від легкого допомірного ступеня тяжкості, які залежали від дози препарату та включали:головний біль, лихоманку, застуду, нудоту та міалгію. У великихплацебо-контрольованих дослідженнях такі реакції спостерігались протягом 12тижнів лікування приблизно у 43 % пацієнтів, що приймали Раптиву, та у 22 %пацієнтів, що приймали плацебо. Після початку терапії (після 3-ї та наступнихщотижневих ін’єкцій препарату) такі реакції в цілому спостерігались менш частота в такій же пропорції, що спостерігались для групи, яка приймала плацебо.

Побічні ефекти перелічені нижче за частотою та класифікацією системнихорганів.

(1) Грипоподібний синдром та пов’язані з ним симптоми. Грипоподібнісимптоми, що спостерігались при проведенні клінічних досліджень, включалиголовний біль, застуду, лихоманку, нудоту та міалгію. Відсоток пацієнтів, якіповідомляли про грипоподібні симптоми, був більшим при першій ін’єкції,зменшувався більше ніж на 50 % при наступній, другій ін’єкції, після чогочастота цих реакцій зменшувалась до відсотка, який можна порівняти з частотоюподібних ефектів серед пацієнтів, які приймали плацебо. В жодному з випадків цісимптоми не були серйозними, причому такі реакції оцінювались як тяжкі меншеніж у 5 % випадків. В цілому, розвиток гострих грипоподібних симптомів зумовивприпинення терапії менше ніж у 1 % пацієнтів.

(2) Лейкоцитоз та лімфоцитом. У широкомасштабних плацебо-контрольованихклінічних дослідженнях під час терапії Раптивою стійкий асимптоматичнийлімфоцитоз розвивався у до 50 % пацієнтів (усі одержані значення перевищуваливерхню межу норми в 2,5 - 3,5 разів). Після припинення лікування кількістьлімфоцитів поверталась до базової. Крім того, у невеликої частини пацієнтів спостерігалосьнезначне зростання кількості нейтрофілів та еозинофілів.

При проведенні тривалої терапії слід регулярно проводити аналіз крові(див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

(3) Зростання рівня лужноїфосфатази та печінкових трансаміназ (ALT). У широкомасштабнихплацебо-контрольованих клінічних дослідженнях протягом лікування Раптивоюприблизно у 3,5 % пацієнтів розвивалось стійке зростання рівня лужноїфосфатази. Усі одержані значення були в 1,5 – 3 рази вищі за верхню нормальнумежу та повертались до базового рівня після припинення терапії. Під часлікування у пацієнтів, що застосовували Раптиву, приблизно на 1,7 % частішерозвивався підвищений рівень ALT у порівнянні з групою плацебо. Усі випадкибули асимптоматичними, а одержані значення перевищували нормальну верхню межу в3 – 9 разів і повертались до базового рівня після припинення терапії.

(4) Гіперчутливість та алергічні реакції. Як і інші препарати, щомістять білки, Раптива має імуногенні властивості. У широкомасштабнихплацебо-контрольованих клінічних дослідженнях відсоток пацієнтів, які страждаливід реакцій гіперчутливості, включаючи кропив’янку, почервоніння та алергічніреакції, був на 2,8 % вище в групі, яка приймала Раптиву (8,3 %), порівняно згрупою пацієнтів, що приймала плацебо (5,5 %). Серйозних або тяжких побічнихреакцій гіперчутливості не спостерігалось. До цього часу не повідомлялось проанафілактичні випадки при застосуванні Раптиви (див. розділ “Особливостізастосування”).

(5) Тромбоцитопенія. Повідомлялось про 8 випадків (0,3 %)тромбоцитопенії, для яких рівень тромбоцитів складав менше, ніж 52 000клітин/мкл (для плацебо – жодного випадка). Щодо медичного нагляду та подальшоїінформації див. розділ “Особливості застосування”.

(6) Інфекції. Протягом перших 12 тижнів лікування серйозні інфекціїспостерігались у 7 із 1 620 пацієнтів (0,4%), в той час, коли для групи плацебоця кількість складала 1/715 (0,1 %). Загалом в усіх дослідженнях інфекційнізахворювання спостерігались у 27 із 2 475 пацієнтів.

Злоякісні та доброякісні новоутворення

З методами терапії, що впливають на активність імунної системи, загаломпов’язується підвищення частоти розвитку злоякісних новоутворень. У клінічнихдослідженнях частота розвитку злоякісних новоутворень була подібною дляпацієнтів, що примайли Раптиву та плацебо (1,8/100 пацієнтів/рік – для Раптивита 1,6/100 пацієнтів/рік для плацебо). До цього часу досвід застосуванняРаптиви не показав доказів збільшення ризику розвитку злоякісних новоутворень,які б перевищували такі показники для загальної популяції (див. розділ“Особливості застосування”).

Передозування.

У клінічному досліженні, в якому пацієнти приймали вищі дозиефалізумабу (до 10 мг/кг маси тіла в/в), в одного з пацієнтів, який приймаввнутрішньовенну дозу 3 мг/кг, у день введення дози досліджуваного препаратуспостерігався складний симптом гіпертензії, застуди та лихоманки, якийпотребував подальшої госпіталізації пацієнта. В іншого пацієнта, який приймаввнутрішньовенну дозу 10 мг/кг, після введення ефалізумабу спостерігалось тяжкеблювання, яке теж потребувало госпіталізації. Обидва випадки були вилікованібез будь-яких наслідків. При підшкірному введенні доз препарату до 4мг/кг/тиждень не спостерігалось будь-яких токсикологічних реакцій.

Специфічний антидот до Раптиви або будь-яке специфічне лікування їїпередозування, крім припинення лікування та обстеження пацієнта, невідомі. Увипадках передозування препарату рекомендується проведення ретельногообстеження пацієнта та негайного відповідного симптоматичного лікування.

Особливості застосування.

Розлади імунної системи

Раптива є імуносупресуючим препаратом і потенційно може збільшуватиризик інфекційних захворювань та реактивувати латентні та хронічні інфекції.Застосування Раптиви для лікування пацієнтів з хронічними або рецидивуючимиінфекційними захворюваннями в анамнезі слід проводити з обережністю. Якщо упацієнта розвивається тяжка інфекційна хвороба, лікування Раптивою слідприпинити (див. розділ “Протипоказання).

Злоякісні та лімфопроліферативні захворювання

Невідомо, чи може застосування Раптиви збільшувати ризик розвиткулімфоми та інших пухлин. Якщо під час лікування пацієнта розвивається злоякісненовоутворення, лікування Раптивою слід припинити (див. розділи “Протипоказання”та “Побічна дія”).

Широкомасштабних досліджень застосування Раптиви з іншими сильнимипротипсоріатичними препаратами для системного застосування, такими якциклоспорин, метотрексат або PUVA-терапія, не проводилось, тому препарат неслід застосовувати у таких комбінаціях. Розвиток лімфоми та інших пухлин можебути зумовлений зміною або зниженням лімфоцитарної функції.

Алергічні реакції та реакції гіперчутливості

Як і будь-які рекомбінантні препарати, Раптива має потенційніімуногенні властивості. Тому якщо спостерігаються будь-які серйозні реакціїгіперчутливості або алергічні реакції, застосування Раптиви слід негайноприпинити та розпочати проведення відповідної терапії (див. розділ “Побічнадія”).

Тромбоцитопенія

Під час лікування Раптивою може спостерігатись тромбоцитопенія,клінічними проявами якої є екхімоз, спонтанні синці, кровотечі та кровотечі зішкірно-слизових тканин. Якщо спостерігаються подібні явища, слід негайноприпинити лікування ефалізумабом, визначити кількість тромбоцитів та одразу жрозпочати симптоматичне лікування. Оцінювання рівня тромбоцитів рекомендуєтьсяпроводити перед початком і періодично протягом лікування Раптивою.Рекомендується проводити таку оцінку щомісячно протягом перших 3 місяцівлікування, потім – через кожні три місяці (див. розділ “Спосіб застосування тадози”).

Псоріаз та артрит

Під час лікування Раптивою може спостерігатись загострення псоріазу абоартриту. У таких випадках рекомендується припинити лікування.

Ефект відміни препарату

У клінічних дослідженнях спостерігалось, що раптове припиненнялікування Раптивою без проведення замісної терапії може призвести до значногопогіршення стану псоріазу. Повторний курс лікування Раптивою стабілізував тапокращував стан при рецидивах захворювання.

При раптовому припиненні введення препарату пацієнтів слід обстежуватита надавати ефективне лікування при рецидивах захворювання.

Вагітність і лактація.

Вагітність

Сурогатні антитіла до Раптиви у вагітних мишей не виявилирепродуктивного токсичного ефекту.

Невідомо, чи може Раптива завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітнимижінками або впливати на здатність до запліднення. Таким чином, вагітним жінкамне рекомендується застосовувати Раптиву. Жінкам дітородного періоду слідрекомендувати застосовувати відповідні протизаплідні засоби.

Лактація

Невідомо, чи проникає ефалізумаб у грудне молоко людини. Тому під часгодування груддю за аналогією до імуноглобулінів, які загалом проникають угрудне молоко людини, слід або відмовитись від грудного вигодовування, абовідмінити лікування Раптивою.

Застосування для лікування дітей

Досвід застосування Раптиви для лікування пацієнтів віком до 18 роківвідсутній. Раптиву не слід застосовувати для лікування педіатричної віковоїгрупи пацієнтів до одержання додаткових клінічних даних.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку

Дозування та режим лікування пацієнтів похилого віку такі ж самі, як ідля дорослих пацієнтів (див. також розділ “Особливості застосування”). Призастосуванні Раптиви не було встановлено відмінностей між пацієнтами літньоговіку та пацієнтами молодшої вікової групи, але не можна виключати більшоїсхильності деяких літніх пацієнтів до розвитку побічних ефектів. При лікуванніпацієнтів літнього віку також слід враховувати більшу частоту випадківінфекційних хвороб, яка спостерігалась у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з ураженням функції нирок та печінки

Досліджень застосування препарату для лікування пацієнтів з ураженоюфункцією нирок та печінки не проводилось. Лікування Раптивою цієї групипацієнтів слід проводити з обережністю доти, доки не будуть одержані додатковіклінічні результати.

Вплив на здатністькерувати автомобілем та працювати з механізмами.

Офіційних досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілемабо працювати з механізмами не проводилось. На підставі фармакологічногомеханізму дії ефалізумабу застосування Раптиви не повинно впливати на здатністьпацієнтів керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами.

Для Раптиви не проводилось офіційних досліджень взаємодії з іншими лікарськимипрепаратами. Взаємодія Раптиви з протипсоріатичними препаратами для системногозастосування, включаючи циклоспорин, метотрексат або PUVA-терапію, недосліджувалась. Тому не слід застосовувати Раптиву в таких комбінаціях (див.розділ “Особливості застосування”). Раптиву також не слід застосовувати вкомбінації з іншими імуносупресуючими препаратами. Раптива застосовувалась вкомбінації з кортикостероїдами та препаратами дьогтю для місцевогозастосування. Сумісне застосування цих препаратів, очевидно, не впливає на їхбезпеку.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2°C – 8°C (ухолодильнику). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захистувід дії світла. Препарат слід застосовувати негайно після першого розкриття флаконута розчинення його вмісту. Розведений розчин може зберігатись максимальнопротягом 24 годин при температурі 2 - 8°C. Зберігати у недоступному для дітеймісці.

Термін придатності – 2 роки. Препарат не можна застосовувати післязакінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.