Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
бевацизумаб	25 мг
вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат; динатрия фосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций

во флаконах по 4 мл (100 мг бевацизумаба) или 16 мл (400 мг бевацизумаба), в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика была линейной.
Распределение. При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 нед, или каждые 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг его объем распределения (V_с) составляет 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно.
Метаболизм. После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG.
Выведение. Клиренс бевацизумаба — 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному T_1/2 — 1,4 дня и заключительному T_1/2 — 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот период полувыведения аналогичен заключительному периоду полувыведения человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дней.
После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем щелочной фосфатазы (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Дети и подростки: безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба не изучалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба не изучалась.

Фармакодинамика

Авастин (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его.
Авастин ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149 000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы.

Клиническая фармакология

Метастатический колоректальный рак
Авастин в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом и лейковорином (IFL) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания.
При назначении Авастина (5 мг/кг, каждые 2 нед) в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином (5-ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечены: более высокий объективный ответ на лечение, статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии 5-ФУ/ЛВ.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы
Авастин в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания.
Местно-распространенный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Авастин в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания.

Показания

метастатический колоректальный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом;
местно-распространенный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.

Противопоказания

повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
метастатическое поражение ЦНС;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
артериальная гипертензия;
артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
возраст старше 65 лет;
при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации;
клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
нейтропения;
синдром обратимой поздней энцефалопатии.

Побочные действия

Наиболее серьезные побочные действия: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречались у пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдались: повышение АД, слабость и астения, диарея, тошнота и боль в животе.
Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% пациентов, получавших только химиотерапию IFL, и у 2,6% пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% пациентов, получающих химиотерапию IFL, и у 8,7% пациентов, получающих комбинированную терапию Авастином и IFL.
Клинически значимая токсичность в соответствии с критериями Национального института рака 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы IFL и у 85% пациентов из группы, получающей Авастин в комбинации с IFL.
Нежелательные явления любой степени тяжести, которые, возможно, были связаны с приемом Авастина, — анорексия, запор, носовое кровотечение, повышение АД и боли различной локализации.
Побочные реакции любой степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника.
Со стороны органов дыхания: легочная тромбоэмболия, гипоксия, носовое кровотечение, одышка, ринит.
Со стороны кожи: сухость кожи; эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
Со стороны ЦНС: извращение вкуса, анорексия, синкопе, ишемия сосудов головного мозга.
Со стороны органов зрения: нарушение зрительной функции.
Местные реакции: боль в месте введения препарата.
Прочие: астения, абсцесс, сепсис, боли различной локализации, повышение температуры тела, вагинальные кровотечения, инфекция мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести в соответствии с критериями Национального института рака (NCI-CTC), наблюдались у пациентов, получавших Авастин с или без химиотерапии: >5% — нейтропения, лейкоцитопения, протеинурия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия и увеличение уровня щелочной фосфатазы; ≥2% — снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, гиперкалиемия, гипонатриемия, увеличение ПВ.
Постмаркетинговые наблюдения
Редко — синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, гипертензию; перфорация носовой перегородки (связь с приемом бевацизумаба не установлена); очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Взаимодействие

Иринотекан. У пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только IFL. Связь увеличения уровня SN38 с приемом Авастина не установлена. У пациентов, получавших лечение IFL + Авастин, отмечено небольшое увеличение частоты таких нежелательных явлений как, диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии Авастином и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана согласно инструкции по его применению.
Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. Однако существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику 5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.
При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и Авастина увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.
Лучевая терапия: безопасность и эффективность Авастина в комбинации с лучевой терапией не установлена.
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Передозировка

Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.
Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Способ применения и дозы

Только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!
Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Необходимое количество Авастина разводят до общего объема 100 мл стерильным, апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Для пациентов с высокой массой тела, получающих дозы 10 или 15 мкг/кг, необходимое количество Авастина разводят до общего объема 200–250 мл стерильным, апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида.
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Стандартный режим дозирования
Метастатический колоректальный рак — 5 мг/кг, 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы — 10 мг/кг, 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг, 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Местно-распространенный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Авастин назначается в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее прием Авастина продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Рекомендуемые дозы:
- 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии в комбинации с химиотерапией на основе цисплатина;
- 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии в комбинации с химиотерапией на основе карбоплатина.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Дети и подростки: безопасность и эффективность бевацизумаба не изучалась.
Пациенты пожилого возраста: (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба  не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность бевацизумаба  не изучалась.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Перед применением раствор необходимо осматривать на предмет наличия механических включений и изменения цвета.
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при 2–30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Особые указания

Лечение Авастином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
У пациентов, получавших Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с перитонитом, в т.ч. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь перитонита, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приемом Авастина не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками перитонита. При развитии перфорации лечение Авастином следует прекратить.
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием Авастина также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности, позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина на пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении Авастина таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.
У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием Авастина необходимо прекратить.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1-й степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек. При развитии протеинурии 4-й степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.
У пациентов с метастазами в ЦНС риск развития кровоизлияния в головной мозг не установлен. У пациентов с метастатическим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести, Авастин следует отменить.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением Авастина следует соблюдать осторожность.
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших Авастин, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В 5 случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).
При терапии Авастином в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастином. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию Авастином необходимо прекратить. При возникновении венозного тромбоза во время лечения Авастином и назначении полных доз варфарина увеличения риска серьезных кровотечений не отмечено.
При терапии Авастином зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного назначения Авастина у таких пациентов не установлена.
Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении Авастина.
При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушение заживления ран, артериальную гипертензию, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением Авастина, у пожилых пациентов, не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Авастином и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии Авастином.

Срок годности

2 года

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).