Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих участков расщепления, его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродство к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже. Активен в наномолярных концентрациях.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1.

Саквинавир оказывает добавочное синергидное действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности.

Генотипический анализ изолятов показал, что с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M). Мутация 48V снижает способность ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и/или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипической резистентности протеазы к саквинавиру после 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) составила 38%.

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. При терапии саквинавиром выявлен характерный и стабильный вид мутаций.

Эффективность.Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза/сут) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов со средним исходным числом CD4 - 272 клеток/ мкл и средней исходной концентрацией ВИЧ РНК в плазме - 4.0 log₁₀ копий/мл приводит к длительному снижению вирусной нагрузки и увеличению числа CD4 клеток, сохранявшимся на протяжении 48 недель. Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (<400 копий/мл) через 48 недель отмечается у 69-73% больных. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении саквинавиром в комбинации с ритонавиром достигает 110 клеток/мкл.

Всасывание

Абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и экстенсивным метаболизмом первого прохождения.

При приеме многократных доз после еды отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира, чем при пропорциональном увеличении дозы.

AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляет 24 нг х ч/мл, после приема пищи - 161 нг х ч/мл. У ВИЧ-инфицированных пациентов после многократного приема саквинавира после еды AUC в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем после однократного приема. Прием пищи увеличивает C_max саквинавира с 3 нг/мл до 35.5 нг/мл и время ее достижения. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза/сут после еды, AUC и C_max в плазме примерно в 2 раза превосходят таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.

Хроническая диарея не влияет на всасывание саквинавира.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (гликопротеина-Р).

Саквинавир в капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза/сут обеспечивают сходное или большее увеличение C_max системной экспозиции саквинавира, чем при увеличении дозы саквинавира в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза/сут.

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний V_d в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир не проникает через ГЭБ и не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печеночному метаболизму. Метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р₄₅₀ и осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма. Является ингибитором изофермента CYP3A4.

После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму первого прохождения в печени.

Выведение

Системный клиренс после в/в инфузии 6 мг, 36 мг и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг, что слегка превышает печеночный кровоток.

T_1/2 составляет 7 ч. Через 4 дня после приема ¹⁴С-саквинавира внутрь 88% и 1% радиактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном назначении внутрь 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин, что не объяснялось различиями по массе тела и возрасту. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Исследование фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

— в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными средствами для лечения взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Инвираза назначается только в комбинации с ритонавиром.

Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.

Препарат назначают внутрь, не позднее 2 ч после приема пищи.

Пациентам, получающим монотерапию Инвиразой, с адекватным вирусологическим ответом и у которых клинически не предполагается наличие резистентности к саквинавиру, показан переход на прием комбинации Инвиразы с ритонавиром.

При отсутствии или недостаточном ответе на монотерапию Инвиразой и клинически предполагаемой резистентности к саквинавиру комбинированная терапия Инвиразой и ритонавиром без клинического исследования не показана и следует рассмотреть другие способы лечения.

Взрослым и подросткам старше 16 лет назначают Инвиразу в дозе 1 г 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Инвиразу и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема пищи.

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами может потребоваться уменьшение дозы Инвиразы.

При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать.

Назначение дозы меньше чем 600 мг 3 раза/сут не рекомендуется.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным следует проявлять осторожность.

Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена. Информация о применении Инвиразы в комбинации с ритонавиром у детей отсутствует. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению с взрослыми, детям не следует назначать Инвиразу без ритонавира.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен.

Безопасность Инвиразы изучали у пациентов, получавших препарат либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противоретровируснымии препаратами.

Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боли и ощущение дискомфорта в животе.

Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, онемение конечностей, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений, депрессия, бессонница, тревога, нарушение либидо; редко -припадки; очень редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, изъязвления слизистой полости рта, ощущение дискомфорта в животе, рвота, метеоризм, абдоминальные боли, гастрит, запор, снижение аппетита, гепатит.

Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом, перераспределение или накопление жира.

Со стороны свертывающей системы крови: усиление кровотечений (в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы).

Со стороны костно-мышечной системы: боль.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Лабораторные показатели: при приеме Инвиразы в виде моно- или комбинированной терапии - изолированное повышение уровня креатинин-фосфокиназы, гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня трансаминаз, нейтропения. Клинические лабораторные отклонения (1-4 степени), отмечавшиеся у пациентов, принимавших саквинавир (в капсулах 200 мг) в комбинации с ритонавиром - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровней амилазы, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT, холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Прочее: слабость, усталость, лихорадка, боль в грудной клетке.

Серьезные нежелательные явления, встречающиеся менее чем в 2% случаев у пациентов, принимающих саквинавир в виде моно- или комбинированной терапии - спутанность сознания, атаксия, слабость, острый миелобластный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальные попытки, синдром Стивенса-Джонса, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени); в комбинации с рифампицином - случаи обратимой тяжелой печеночной недостаточности (увеличение трансаминаз более чем в 20 раз, боли в животе, гастрит, тошнота, рвота), желтуха, асцит, лекарственная лихорадка, буллезное поражение кожи и полиартрит, нефролитиаз, панкреатит, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, спазм периферических сосудов.

— одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, рифампицина, амиодарона, флекаинида, пропофенона, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина, симвастатина, ловастатина, триазолама, мидазолама, фитопрепаратов, содержащих Hypericum perforatum;

— тяжелая печеночная недостаточность;

— непереносимость лактозы;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата, ритонавиру.

С осторожностью следует назначать препарат при беременности, хронической почечной недостаточности, гемофилии, нарушениях функции печени, заболевания печени в анамнезе, пациентам в возрасте до 16 лет, пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).

Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен.

При беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным следует проявлять осторожность.

Пациентов следует информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции.

У пациентов с нетяжелыми поражениями печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов следует соблюдать осторожность, поскольку не исключено увеличение концентрации саквинавира в плазме крови. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени на фоне приема саквинавира, развитие портальной гипертензии, обострение гепатита В или С, цирроза или других заболеваний печени, хотя их причинная связь с приемом препарата не установлена.

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не следует. Однако, исследований у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при назначении саквинавира таким пациентам. Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет), а также у больных старше 60 лет не установлены.

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать уровень глюкозы в крови. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

При проведении антиретровирусной терапии, которая могла включать и ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в т.ч. ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("климактерический горбик"), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингоид".

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки саквинавира у людей ограничен. В комбинации с другими ингибиторами протеазы возможны следующие симптомы: общая слабость, усталость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.

Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненноважных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

Саквинавир метаболизируется специфическим изоферментом CYP3A4 и является субстратом для гликопротеина-Р.

Препараты, которые метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 или влияют на активность CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично, саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или гликопротеина-Р.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и гликопротеина-Р, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.

Монотерапия саквинавиром

Одновременный прием с делавердином приводит к повышению AUC саквинавира на 348%, что может сопровождаться увеличением печеночных трансаминаз. При комбинированной терапии с делавердином рекомендуется контроль функции печени.

Одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1.2 г 3 раза/сут) уменьшает AUC саквинавира на 62%, а C_max саквинавира - на 50%. Концентрации эфавиренза также снижаются на 10%. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если уровень саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.

Одновременное однократное назначение индинавира (800 мг) и однократной дозы саквинавира (600-1200 мг) приводит к увеличению AUC_0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют.

Однократный прием саквинавира в дозе 1.2 г на 4-й день терапии нелфинавиром (по 750 мг 3 раза/сут) у ВИЧ-инфицированных пациентов приводил к увеличению AUC и C_max саквинавира на 392% и 179% соответственно. Однократный прием нелфинавира в дозе 750 мг на 4-й день терапии саквинавиром (по 1.2 г 3 раза/сут) у тех же больных приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18% по сравнению с монотерапией нелфинавиром, в то время как значения C_max не изменялись. При 4-компонентной схеме высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), включающей саквинавир, нелфинавир и два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, показали более устойчивый ответ, чем при применении 3-х компонентной схемы с одним из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. В основном этот вид терапии хорошо переносился. При одновременном назначении саквинавира и нелфинавира наблюдалось умеренное увеличение случаев диареи.

Индукторы печеночных ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) снижают плазменную концентрацию саквинавира, уменьшая его эффективность.

При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (по 1.2 г 3 раза/сут) отмечается увеличение AUC и C_max саквинавира и кларитромицина на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и C_max кларитромицина увеличились примерно на 40%, по сравнению с монотерапией кларитромицина. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется.

При одновременном применении эритромицина и саквинавира отмечается увеличение AUC и C_max саквинавира на 99% и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

Стрептограмины (хинупристин/дальфопристин) ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность.

При одновременном назначении кетоконазола (200 мг/сут) и Инвиразы отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение T_1/2 или изменение скорости абсорбции не отмечались. Прием саквинавира в дозе 600 мг 3 раза/сут не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном назначении этих двух препаратов не требуется. Схожее взаимодействие может наблюдаться при комбинации саквинавира с интраконазолом, флюконазолом,миконазолом.

Рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не следует назначать одновременно с рифабутином.

Одновременный прием рифампицина (600 мг 1 раз/сут) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется, т.к. это может привести к снижению концентрации саквинавира до уровня ниже терапевтического.

При одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир увеличивает C_max и AUC мидазолама на 235% и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивает T_1/2 мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и биодоступность мидазолама с 41% до 90%, что сопровождается нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном назначении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При в/в введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а T_1/2 увеличился с 4.1 ч до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама.

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев на 50%, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.

При одновременном приеме БАД, содержащих экстракт чеснока, возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. При одновременном приеме БАД, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная 4 зубчикам чеснока), и саквинавира (1.2 г 3 раза/сут) у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение AUC саквинавира на 51% и уменьшение C_max на 54%. БАД, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир.

Комбинированная терапия саквинавир/ритонавир

Клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено.

Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.

Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не изучалось.

Лопинавир не влияет на фармакокинетику саквинавира/ритонавира, коррекции дозы не требуется.

Не рекомендуется комбинированная терапия саквинавир/ритонавир и типранавир, т.к. типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает концентрацию саквинавира на 78%.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир концентрации бепридила, лидокаина, хинидина могут увеличиться. Данные антиаритмические средства рекомендуется применять с осторожностью.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир концентрации варфарина могут изменятся, необходимо контролировать показатель MHO.

Ритонавир увеличивает концентрацию трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин), рекомендуется контроль их концентраций в крови при совместном применении.

Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином, а также кетоконазолом не изучалось.

Одновременный прием рифабутина при комбинированной терапии саквинавиром/ ритонавиром не оказал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), уменьшает AUC рифампицина на 50%, концентрации саквинавира остаются в пределах терапевтического уровня. Так же возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир/ритонавир.

При одновременном однократном приеме внутрь мидазолама (в дозе 7.5 мг) через 2 недели приема Инвиразы/ритонавира (1000/100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение C_max мидазолама в 4.3 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза, Инвираза/ритонавир увеличивает T_1/2 мидазолама с 4.7 ч до 14.9 ч. Мидазолам противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

При одновременном применении возможно увеличение концентрации бензодиазепинов (алпразолам, клоразепам, диазепам и флуразепам) и риск усиления их седативного эффекта. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, рапамицина при одновременном приеме.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. Симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии.

Правастатин и флувастатин не метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир снижается концентрация этинилэстрадиола. Следует использовать другие или дополнительные способы контрацепции.

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир может увеличиваться концентрация ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ИФДЭ5) (сильденафил, тадалафил, варданафил). Рекомендуется применять с осторожностью и сокращать дозы (сильденафила - до 25 мг каждые 48 ч, тадалафила - до 10 мг каждые 72 ч и варданафила до 2.5 мг каждые 72 ч).

При применении на фоне терапии саквинавир/ритонавир возможно увеличение экспозиции цизаприда или пимозида и удлинение интервала QTc. Цизаприд или пимозид не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром.

При применении с омепразолом возможно увеличение равновесной AUC и C_max саквинавира на 82% и 75%, соответственно. В комбинации с омепразолом или другими ингибиторами протонового насоса рекомендуется применять с осторожностью.

Фитопрепараты, содержащие Hypericum perforatum, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир/ритонавир, т.к. возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии.

Взаимодействия комбинированной терапии саквинавир/ритонавир с БАД, содержащими чеснок, или грейпфрутовым соком не изучалось.

Другие взаимодействия

Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с увеличением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

Описаны несколько случаев синдрома Кушинга при одновременном применении этих ингаляционных кортикостероидов и небольшой дозы ритонавира. При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся метаболитами изофермента CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов, дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил, амиодарон, алкалоиды спорыньи) может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому такие комбинации следует использовать с осторожностью.

Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон), напротив, может снизить концентрацию саквинавира в плазме.

Нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность.

Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного режима дозирования у здоровых добровольцев. Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. При приеме Инвиразы в дозе 1 г в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут равновесные значения AUC_0-24, C_max и C_min равны 29214 нг х ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.

Препарат отпускается по рецепту.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.