Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
лапатиниба дитосилата моногидрат	405 мг
(соответствует содержанию лапатиниба основания — 250 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; повидон К30; натрия карбоксиметилкрахмал (тип А); магния стеарат; краситель Opadry желтый  — гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172); макрогол 400; полисорбат 80

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 7 блистеров; в групповой упаковке 2 пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой овальной формы, двояковыпуклые, желтого цвета. Одна сторона таблетки гладкая, на другой — выгравирована надпись «GS XJG».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсорбция после приема внутрь — неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация-время» (АUC) составляет примерно от 50 до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 ч (диапазон — 0–1,5 ч). С_mах достигается примерно через 4 ч после приема.
C_max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а АUC — 36,2 (23,4–56) мкг×ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 или 4 раза, C_max — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.
Связывание с белками плазмы крови и распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и кислым альфа₁-гликопротеином плазмы крови.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, Т_1/2 — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.
Выведение. T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 ч.
В основном выводится кишечником: 27% — в неизмененном виде; менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (индекс Чайлд-Пью — 7–9, n=8) и тяжелых (индекс Чайлд-Пью — >9, n=4) нарушениях функции печени. Маловероятно влияние нарушения функции печени на фармакокинетику лапатиниба. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56 и 85% соответственно.

Фармакодинамика

Лапатиниб — это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor; — рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2+/neu (human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2+) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и с ErbB2+ рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu (ErbB2+).
Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков ВСRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина II и ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока не известно.
Клиническая эффективность и безопасность
Согласно результатам исследований, лапатиниб является активным лекарственным препаратом при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.
Были выявлены тенденции к улучшению показателя выживаемости и снижению риска летального исхода.

Показания

Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+ (HER2+), в составе сочетанной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Противопоказания

повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата;
беременность и период кормления грудью.
Следует обращать внимание на имеющиеся противопоказания по применению капецитабина и информацию по его безопасности (в случае его сочетанного применения с лапатинибом).
С осторожностью: состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности; нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (индекс Чайлд-Пью — 7 и выше).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не известны случаи применения лапатиниба во время беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.
Неизвестно, выводится ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливания из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Побочные действия

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000), очень редко — <1/10 000), включая отдельные случаи.
Монотерапия лапатинибом
Со стороны метаболизма: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (90% — асимптоматическое). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. У 0,1% пациентов снижение фракции выброса левого желудочка проявлялось следующими симптомами: диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения).
Со стороны дыхательной системы: иногда — интерстициальный легочный процесс/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сыпь (включая акне).
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сухость кожи.
Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, боли в абдоминальной области.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия.
Со стороны организма в целом: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто боли в спине и конечностях.
Со стороны ЦНС: очень часто — бессонница; часто — головная боль.

Взаимодействие

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного CYP3A4 ингибитора необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный CYP3A4 ингибитор. После отмены сильного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед, следует вновь увеличить дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту сильного CYP3A4 индуктора дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный CYP3A4 индуктор. После отмены сильного индуктора только спустя приблизительно 2 нед следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков — гликопротеина II и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки — гликопротеин II, BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина II (например дигоксина), BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Передозировка

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.
Рекомедуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 табл.), однократно в сутки, ежедневно.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м ²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно, с 1 по 14 дни, каждые 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.
Интерстициальный легочный процесс/пневмониты. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института).
Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут.
Дети. Нет опыта применения.
Пожилые пациенты. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста.
Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушением функции печени. Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Особые указания

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы. Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 нед лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.
Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.
Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.
Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и, как минимум, в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способность к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Комментарий

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.